中山大学PNAS发表免疫信号调控研究新成果

　　

生物通报道  来自中山大学生命科学学院的研究人员证实，在基底脊索动物中A20/ABIN通过改变泛素化蛋白，介导了NF-κB信号通路抑制。这一研究发现发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

中山大学的徐安龙（Anlong Xu）教授是这篇论文的通讯作者。徐教授主要从事各种不同进化地位物种的免疫基因与分子的功能与演化研究，取得了多项原创性和系统性的成果，在Nature、NEJM等SCI杂志上发表论文120多篇（延伸阅读：中山大学徐安龙教授发表Science子刊文章 ）。

NF-κB是一种广泛存在于真核细胞内的核转录因子，可以被细胞因子（如TNF、IL-1）、细菌、病毒、免疫刺激剂等多种刺激物及紫外线所激活，参与免疫和炎症反应、细胞信号传递、调控多种基因表达。从昆虫到人类NF-κB进化上保守。在许多物种中都发现了NF-κB活化的信号通路和NF-κB介导的免疫功能。 在哺乳动物中已经鉴定了NF-κB家族的5个成员：RelA、RelB、c-Rel、p105/p50(NF-κB1)和p100/p52(NF-κB2)。

由于NF-κB是众多生理过程的关键调节位点，其过度活化会导致炎症反应和肿瘤。因此NF-κB信号通路在多个位点上受到多种机制的严格调控。在过去的十年里，研究人员已极好地证实了泛素化和去泛素化在哺乳动物NF-κB信号通路中起着重要的调节作用。然而，对于无脊椎动物中NF-κB信号通路的调控机制仍知之甚少。

去泛素化酶可将泛素从被泛素标记的靶蛋白上切割下来，从而逆转泛素化。如移除K48多聚泛素化链可以挽救靶蛋白不被降解，移除K63多聚泛素化链可以调节蛋白的转运和信号传导途径，也可以通过更改泛素的数目和连接类型来编辑泛素化链。A20就是在关键信号分子的泛素化和去泛素化中起重要调节作用的一种泛素编辑酶。

在这篇新文章中，研究人员在青岛文昌鱼（Branchiostoma belcheri tsingtauense）中研究了bbtA20和它的结合蛋白bbtABIN1与bbtABIN2。他们发现bbtABIN2与bbt TRAF6共定位并相互竞争连接K63多聚泛素化链，而bbtABIN1则将bbtA20连接到bbtNEMO上促进了bbtNEMO的K48位泛素化。与人类A20相似，bbtA20发挥双重酶活性：可切割靶蛋白RIPK1b上的K63多聚泛素化酶，及结合K48多聚泛素化链，导致NF-κB信号受到抑制。

这些研究结果不仅表明了泛素化是调控NF-κB活化的一种古老的策略，还提供了首个证据证实在基底脊索动物中ABINs/A20通过改变泛素化蛋白抑制了NF-κB，为我们深入了解脊椎动物先天免疫信号的形成提供了重要的信息。

（生物通：何嫱）

作者简介：

徐安龙

博士，教授，博士生导师，北京中医药大学校长，曾任中山大学生命科学学院院长，国家“十一五”863计划海洋技术领域专家，“有害生物控制与资源利用”国家重点实验室主任，“南海海洋生物技术国家工程研究中心”主任，中山大学副校长。1992年获美国伊利诺斯(UIUC)大学分子免疫学博士学位, 1998年获广东省青年科技奖、2000年获国务院颁发的政府特殊津贴、2003年荣获第六届中国青年科技创新杰出奖。2004年入选为新世纪百千万人才工程国家级人选。项目“主要组织相容性复合物（MHC）的遗传多态性及其疾病相关性研究”和“海洋生物特有功能基因的高效表达及应用”在2005年分别获广东省科学技术奖一等奖和教育部提名国家科学技术奖发明奖一等奖。2007年被聘为国家重点基础研究发展计划(973计划) “免疫系统起源的亿年超前追溯”项目首席科学家以及被聘为第九届药典委员会委员。2008年获得第十届“挑战杯”全国大学生科技竞赛全国优秀指导老师奖，2012年“脊椎动物免疫的起源与演化研究”科研成果荣获国家自然科学奖二等奖。长期从事医药生化与分子生物学、免疫学及海洋生物功能基因的研究，先后主持多项国家级重点科研项目，其中包括“国家杰出青年基金”、 973项目、国家自然科学基金重点项目、863项目、教育部重大科研项目、国家发改委国家工程中心项目以及欧盟第六框架项目。

先后在New England Journal of Medicine, The American Journal of Human Genetics, PloS ONE, Journal of Immunology, Molecular Immunology, International Journal of Cancer, Development and Comparative Immunology, Genomics, Cell Research, Journal of Molecular Cell Biology, Genome Research, Science.signaling 等国际学术刊物上发表SCI收录论文100多篇，并于2011年出版著作<<Amphioxus Immunity>>, 申请国家发明专利40多项以及美国和欧盟的国际（PCT）发明专利5项,授权国家发明专利29项,美国发明专利1项。多次应邀在国际学术会议及国外大学和研究机构做学术报告。

生物通推荐原文摘要：

Emergence of the A20/ABIN-mediated inhibition of NF-κB signaling via modifying the ubiquitinated proteins in a basal chordate

In the past decade, ubiquitination has been well documented to have multifaceted roles in regulating NF-κB activation in mammals. However, its function, especially how deubiquitinating enzymes balance the NF-κB activation, remains largely elusive in invertebrates. Investigating bbtA20 and its binding proteins, bbt A20-binding inhibitor of NF-κB (bbtABIN1) and bbtABIN2, in Chinese amphioxus Branchiostoma belcheri tsingtauense, we found that bbtABIN2 can colocalize and compete with bbt TNF receptor-associated factor 6 to connect the K63-linked polyubiquitin chains, whereas bbtABIN1 physically links bbtA20 to bbt NF-κB essential modulator (bbtNEMO) to facilitate the K48-linked ubiquitination of bbtNEMO. Similar to human A20, bbtA20 is a dual enzyme that removes the K63-linked polyubiquitin chains and builds the K48-linked polyubiquitin chains on bbt receptor-interacting serine/threonine protein kinase 1b, leading to the inhibition of NF-κB signaling. Our study not only suggests that ubiquitination is an ancient strategy in regulating NF-κB activation but also provides the first evidence, to our knowledge, for ABINs/A20-mediated inhibition of NF-κB via modifying the ubiquitinated proteins in a basal chordate, adding information on the stepwise development of vertebrate innate immune signaling.