《The FASEB Journal》发现人类“无毛”基因

——研究将无毛蛋白确定为一种组蛋白去甲基化酶

　　

生物通报道：伴丘疹性损害先天性无毛症（atrichia with papular lesions，APL）是一种少见的常染色体隐性遗传性皮肤病，临床上表现为全身毛发的缺失以及散在的丘疹性皮损。

Hairless无毛基因在小鼠和人体内的突变可以导致显著的毛发生长障碍。Hairless无毛蛋白(HR)包含一个Jumonji结构域，其在具有去甲基化酶（HDM）活性的蛋白家族中是保守的。但是，无毛蛋白是否具有HDM活性仍不明确。

在《The FASEB Journal》2014年4月刊发表的一项最新研究，解释了为什么患有APL的人会出现脱发，并发现了一种策略可逆转这种脱发。该研究首次表明，人类无毛基因（human hairless gene）通过调节一个子集的其他毛发基因，在毛发生物学中发挥至关重要的作用。新发现的这一分子功能，可能解释了为什么无毛基因突变会导致APL的发病机理。此外，研究也显示，该基因的功能就像是皮肤中的肿瘤抑制基因，为治疗皮肤病或/和某些癌症的新疗法开发带来了希望。

本文通讯作者、哥伦比亚大学内外科学院皮肤病学和遗传学系的Angela M. Christiano指出：“我们将无毛蛋白确定为一种组蛋白去甲基化酶（histone demethylase），这为调节皮肤和毛发疾病的作用机制提供了新的见解。在这项研究中发现的基因，可为开发机理驱动方法用于今后的皮肤疾病（包括皮肤癌和罕见形式的脱发）预防和治疗，开辟了新的机遇。”

为了得到这一研究结果，Christiano和同事在体外利用培养的人类细胞，确定了人类无毛基因的组蛋白脱甲基酶功能。当无毛蛋白与特定的组蛋白底物在一定的反应条件下混合时，无毛蛋白可引起组蛋白底物的甲基化修饰水平降低。同样，根据正常无毛蛋白的表达，而不是无毛蛋白的一种突变形式，研究人员在人类细胞中观察到了组蛋白甲基化的巨大损失。这表明，这可能是毛发生长的“开/关”开关，同时也是一些类型皮肤病的一种很有前景的靶点。

通过ChIP-Seq分析，研究人员确定了多个无毛靶基因，其中许多基因在表皮发育、神经功能和转录调控中发挥重要的作用，与预测的无毛基因的生物学功能一致。这些研究结果首次表明，无毛蛋白是一个H3H9去甲基化酶，可通过直接控制其靶基因，调节表皮的内稳态。

《The FASEB Journal》杂志的主编Gerald Weissmann博士指出：“人类想尽一切办法保留自己的头发，从蛇油到喷涂秃斑溶液。然而，现在我们终于找到了问题的根源，来操纵控制毛发生长的一个开关。”（生物通：王英）

延伸阅读：Cell子刊：Wnt通路可治疗脱发。

生物通推荐原文摘要：
Hairless is a histone H3K9 demethylase
Abstract：The hairless (HR) protein contains a Jumonji C (JmjC) domain that is conserved among a family of proteins with histone demethylase (HDM) activity. To test whether HR possesses HDM activity, we performed a series of in vitro demethylation assays, which demonstrated that HR can demethylate monomethylated or dimethylated histone H3 lysine 9 (H3K9me1 or me2). Moreover, ectopic expression of wild-type HR, but not JmjC-mutant HR, led to pronounced demethylation of H3K9 in cultured human HeLa cells. We also show that two missense mutations in HR, which we and others described in patients with atrichia with papular lesions, abolished the demethylase activity of HR, demonstrating the role of HR demethylase activity in human disease. By ChIP-Seq analysis, we identified multiple new HR target genes, many of which play important roles in epidermal development, neural function, and transcriptional regulation, consistent with the predicted biological functions of HR. Our findings demonstrate for the first time that HR is a H3K9 demethylase that regulates epidermal homeostasis via direct control of its target genes.—Liu, L., Kim, H., Casta, A., Kobayashi, Y., Shapiro, L. S., Christiano, A. M. Hairless is a histone H3K9 demethylase.