Nature子刊：“伴侣”化合物为阿茨海默症治疗提供新途径

目前，来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC）、威尔康奈尔医学院和布兰迪斯大学的一个研究小组，发明了一种全新的方法治疗涉及retromer蛋白复合体的阿尔茨海默氏病。使用计算机虚拟筛选，研究人员确定了一类新的化合物，称为药理学伴侣，能显著增加培养海马神经元中的retromer水平，降低β淀粉样蛋白水平，而没有明显的细胞毒性。这项研究发表在2014年4月20日的《Nature Chemical Biology》杂志。

　　

The blue and orange structure shows part of the complex

生物通报道：目前，来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC）、威尔康奈尔医学院和布兰迪斯大学的一个研究小组，发明了一种全新的方法治疗涉及retromer蛋白复合体的阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease）。Retromer在神经元中起着至关重要的作用，使淀粉样前体蛋白（APP）摆脱APP裂解的细胞区域，产生潜在的有毒副产物β淀粉样蛋白，β淀粉样蛋白被认为有助于老年痴呆症的发展。

使用计算机虚拟筛选，研究人员确定了一类新的化合物，称为药理学伴侣（pharmacologic chaperones），能显著增加培养海马神经元中的retromer水平，降低β淀粉样蛋白水平，而没有明显的细胞毒性。这项研究发表在2014年4月20日的《Nature Chemical Biology》杂志。

本文资深作者、CUMC的Taub 阿尔茨海默氏病和衰老大脑研究所阿尔茨海默氏病研究中心主任Scott Small博士指出：“我们的调查结果确定了一类全新的药物，它们能够通过靶定细胞生物学而不是分子生物学中中的一个缺陷，来治疗神经系统疾病。据证明，这种方法可能比神经疾病的常规疗法更加安全和有效，常规疗法通常靶定单一的蛋白。”

在2005年，Small博士和他的同事们发现，在阿尔茨海默氏病患者大脑中retromer不足。他们表明，在培养的神经元中，降低retromer水平可提高β淀粉样蛋白的水平，而提高retromer水平则具有相反的效果。三年后，他指出，在动物模型中减少retromer也具有相同的作用，这些变化可导致阿尔茨海默氏病相关的症状。Retromer异常在帕金森氏病病中也被观察到。

在一次科学会议的讨论中，Small博士和共同资深作者Gregory A. Petsko教授、Dagmar Ringe博士一起，开始想知道是否有一种方法能够使retromer稳定（即，防止其降解）和增强其功能。

其他研究人员已经确定了retromer的三维结构。Ringe博士称：“我们的挑战是要找到小分子或药物分子伴侣，能结合retromer的薄弱点，并稳定整个蛋白复合物。”

这一切是通过计算机虚拟完成，筛选已知的化合物，模拟化合物如何与retromer蛋白复合物对接。（在常规筛选中，对化合物进行物理测试，以弄清它们是否与预期目标相互作用，这是一个昂贵而冗长的过程。）通过筛选，研究人员确定了100种潜在的retromer稳定候选化合物，其中24种表现出特别的前景。研究发现，其中一种化合物（称为R55），可在复合物经受热应力时，显著增加retromer的稳定性。

然后，研究人员着眼于R55如何影响海马神经元——参与学习和记忆的一种关键脑结构。本文第一作者、CUMC临床病理学和细胞生物学助理教授Diego Berman指出：“一个问题是，这种化合物可能会有毒。但是在细胞培养的小鼠神经元中，我们发现R55是相对无毒的。”

更重要的是，随后的实验表明，在取自健康小鼠和阿尔茨海默氏病小鼠模型的神经元培养物中，化合物可显著增加retromer水平，并降低β淀粉样蛋白水平。目前，研究人员正在检测R55在真实小鼠模型中的临床疗效。

Petsko博士称：“这种特殊化合物取得成功的可能性很低，但是本文提供了retromer药理学伴侣功效的原理论证。我们正在检测R55，我们也将开发化学类似物，希望找到更有效的化合物。”（生物通：王英）

延伸阅读：Nature子刊：新的小鼠模型可彻底改变老年痴呆症研究。

生物通推荐原文摘要：
Pharmacological chaperones stabilize retromer to limit APP processing
Abstract: Retromer is a multiprotein complex that trafficks cargo out of endosomes. The neuronal retromer traffics the amyloid-precursor protein (APP) away from endosomes, a site where APP is cleaved into pathogenic fragments in Alzheimer's disease. Here we determined whether pharmacological chaperones can enhance retromer stability and function. First, we relied on the crystal structures of retromer proteins to help identify the 'weak link' of the complex and to complete an in silico screen of small molecules predicted to enhance retromer stability. Among the hits, an in vitro assay identified one molecule that stabilized retromer against thermal denaturation. Second, we turned to cultured hippocampal neurons, showing that this small molecule increases the levels of retromer proteins, shifts APP away from the endosome, and decreases the pathogenic processing of APP. These findings show that pharmacological chaperones can enhance the function of a multiprotein complex and may have potential therapeutic implications for neurodegenerative diseases.