南开大学Cell子刊解析线粒体自噬

来自南开大学生命科学学院，天津市蛋白质科学重点实验室的研究人员发现了线粒体自噬通路过程中的一种关键酶，并由此揭示了一种调控信号环路。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

　　生物通报道：来自南开大学生命科学学院，天津市蛋白质科学重点实验室的研究人员发表了题为“A Regulatory Signaling Loop Comprising the PGAM5 Phosphatase and CK2 Controls Receptor-Mediated Mitophagy”的文章，发现了线粒体自噬通路过程中的一种关键酶，并由此揭示了一种调控信号环路。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

文章的通讯作者是南开大学生命科学学院陈佺教授，以及朱玉山副教授，其中陈佺教授主要从事线粒体在细胞凋亡信号传导中的作用，线粒体动态变化调控和线粒体质量控制的分子机制，肿瘤干细胞等方面的研究。

线粒体是细胞能量代谢中心与能量工厂，是细胞氧化磷酸化和ATP合成、脂肪酸的氧化等能量代谢过程发生所在地。线粒体也是细胞凋亡调控中心。它能感知凋亡信号，并通过释放细胞色素C等凋亡相关分子来启动细胞凋亡过程。同时，线粒体也是细胞自由基产生中心。线粒体电子传递链消耗的氧约占细胞所需氧的85%，其中0.4-4.0% 的氧在线粒体中被转换生成超氧自由基。

鉴于线粒体在细胞生命活动中的重要作用，受损伤的或不需要的线粒体必须被有效清除，以保证细胞正常生命活动的进行。线粒体自噬就是这样一种通过自噬机制选择性清除受损伤或不必需的线粒体的过程。线粒体自噬还可能参与红细胞（哺育动物红细胞没有细胞核和线粒体）的发生和成熟过程。线粒体自噬的异常可能与神经退行性疾病，糖尿病和肿瘤的发生有密切关系。线粒体自噬的分子调控机制目前是线粒体和细胞自噬研究领域同行广泛关注的焦点问题。

此前的研究显示，LC3与线粒体自噬受体FUNDC1之间存在重要的相互作用，后者存在一个LC3相互作用区（ LIR ），这一相互作用对于线粒体自噬选择性过程必不可少。但是线粒体应激是如何感应激活受体介导的线粒体自噬过程，目前还并不清楚，为此南开大学的研究人员展开了深入探索。

研究人员在这项研究中发现了线粒体上的一个关键酶：PGAM5磷酸酶，这种酶能与FUNDC1相互作用，并在缺氧，或者加入了碳酰氰-4-三氟甲氧基苯腙（FCCP）的时候，令FUNDC1去磷酸化，其中作用的位点为丝氨酸13 （Ser-13）。

在FUNDC1去磷酸化后，就会增强其与LC3之间的相互作用，而且研究人员也证明了如果敲除PGAM5，或加入一种细胞渗透性非磷酸化肽（unphosphorylated peptide，生物通注），这两者之间的相互作用就会被阻止。

同时研究人员通过进一步研究，还发现CK2能令FUNDC1磷酸化，逆转PGAM5在线粒体自噬激活中的作用，这些研究结果揭示了一种线粒体自噬信号通路新机制：PGAM5令FUNDC1去磷酸化，并最终诱导线粒体自噬。

之前陈佺教授研究组曾在Nature Cell Biology杂志上发表文章，发现了哺乳动物细胞线粒体自噬(mitophagy or mitochondrial autophagy)的分子调控新机制。

这些研究为线粒体自噬和线粒体质量控制提供了新的认识，并为进一步阐明线粒体自噬在疾病发生中的作用提供了新的可能。（生物通：万纹）

原文摘要：

A Regulatory Signaling Loop Comprising the PGAM5 Phosphatase and CK2 Controls Receptor-Mediated Mitophagy

Mitochondrial autophagy, or mitophagy, is a major mechanism involved in mitochondrial quality control via selectively removing damaged or unwanted mitochondria. Interactions between LC3 and mitophagy receptors such as FUNDC1, which harbors an LC3-interacting region (LIR), are essential for this selective process. However, how mitochondrial stresses are sensed to activate receptor-mediated mitophagy remains poorly defined. Here, we identify that the mitochondrially localized PGAM5 phosphatase interacts with and dephosphorylates FUNDC1 at serine 13 (Ser-13) upon hypoxia or carbonylcyanide p-trifluoromethoxyphenylhydrazone (FCCP) treatment. Dephosphorylation of FUNDC1 catalyzed by PGAM5 enhances its interaction with LC3, which is abrogated following knockdown of PGAM5 or the introduction of a cell-permeable unphosphorylated peptide encompassing the Ser-13 and LIR of FUNDC1. We further observed that CK2 phosphorylates FUNDC1 to reverse the effect of PGAM5 in mitophagy activation. Our results reveal a mechanistic signaling pathway linking mitochondria-damaging signals to the dephosphorylation of FUNDC1 by PGAM5, which ultimately induces mitophagy.

作者简介：

陈佺
性 别：男
职 称：教授
所属部门：遗传学和细胞生物学系
招生专业：细胞生物学
研究方向：线粒体在细胞凋亡信号传导中的作用，线粒体动态变化调控和线粒体质量控制的分子机制，肿瘤干细胞研究

::教师简介::
南开大学教授。2003年国家“杰出青年基金”获得者； 2009年教育部“长江教授”获得者。中国生物物理学会常务理事，细胞生物学会，中国生化学会理事。1993年自中国科学院动物研究所博士毕业，之后赴英国Manchester大学和美国Cleveland Clinic Foundation的Lerner Research Institute从事细胞凋亡和癌症生物学方面的博士后研究。1999年获美国癌症研究会青年学者奖。获2005年度中国科学院“优秀研究生指导教师”奖。2000年在中国科学院“****”支持下在动物研究所组建“细胞凋亡和肿瘤生物学”研究小组。2000－2006年任生物膜与膜生物工程国家重点实验室主任。
主要从事细胞凋亡信号传导和线粒体生物学研究，集中研究线粒体在细胞凋亡信号传导中的作用，了解细胞凋亡在肿瘤发生中的作用； 深入分析线粒体动态变化和质量控制得分子机制及其在神经退行性疾病发生中的作用；以线粒体和细胞凋亡关键分子为靶点，筛选天然小分子化合物，采用化学生物学方法分析细胞凋亡的分子机制和线粒体动态变化的分子机制。实验室同时也开展癌症干细胞方面的研究。在Journal of Biological Chemistry, Journal of Cell Science, Oncogene, FASEB journal, Hepatology, Clinical Cancer Research等杂志发表论文近40篇。现任FEBS letters编委，Autophagy和Cell Research等杂志编委会成员。