曹雪涛院士Science揭示重要非编码RNA

　　

生物通报道  来自第二军医大学、中国医学科学院和浙江大学医学院的研究人员，发现一种名为lnc-DC的长链非编码RNA控制了人类树突状细胞的分化。这些重要的研究结果在线发表在4月18日的《科学》（Science）杂志上。

领导这一研究的是我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士。其现任职第二军医大学、中国医学科学院和浙江大学医学院，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的新一届编委（延伸阅读：曹雪涛院士Cancer cell发表癌症研究新成果）。

长链非编码RNA(lncRNA)是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，起初研究人员发现它们并不编码蛋白，因此将它们认作为是基因组转录的“噪音”，不具有生物学功能。然而，近年来的研究发现，lncRNA参与调控了机体的生长发育、细胞凋亡、增殖、分化等，与多种疾病密切相关。但到目前为止还只报道了少数调控免疫系统的lncRNAs。

树突状细胞(DCs)是哺乳动物免疫系统中最有力的抗原递呈细胞；它们的分化和功能对先天免疫和适应性免疫应答具有重要的影响。尽管已经确定了一些转录因子和细胞因子在DC细胞群的生成与稳态中发挥至关重要的作用，对于在DC分化和功能中起作用的非编码RNA，尤其是lncRNAs仍然知之甚少。

不同于microRNA已经确立的作用机制：是基于种子序列互补配对，对于lncRNAs的作用机制仍未充分理解。少数的lncRNAs是通过与细胞核中的异核蛋白或染色质修饰复合体相互作用来发挥功能，而另一些则是通过影响细胞质中的mRNA稳定或转录。目前尚不清楚是否还存在其他未知的lncRNAs作用模式。

在这篇新论文中，研究人员利用广泛接受的、诱导外周血单核细胞分化为人类树突状细胞的模型，进行转录组微阵列分析（使用了Affymetrix公司的Human Transcriptome Array 2.0 芯片）和RNA测序，鉴别出了唯独表达于人类DCs中的一种长链非编码RNA: lnc-DC。他们证实抑制lnc-DC可破坏体外人类外周血单核细胞以及体内的小鼠骨髓细胞分化为DC，并减小了DCs刺激T细胞激活的能力。

进一步的机制研究证实，lnc-DC是通过激活转录因子STAT3来介导这些效应的。lnc-DC直接结合到细胞质中的STAT3上，通过阻止STAT3结合SHP1及被去磷酸化，促进了STAT3 tyrosine-705位点磷酸化。

新研究确定了一个调控DC分化的lncRNA，并扩宽了已知的lncRNA作用机制。

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（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The STAT3-Binding Long Noncoding RNA lnc-DC Controls Human Dendritic Cell Differentiation

Long noncoding RNAs (lncRNAs) play important roles in diverse biological processes; however, few have been identified that regulate immune cell differentiation and function. Here, we identified lnc-DC, which was exclusively expressed in human conventional dendritic cells (DCs). Knockdown of lnc-DC impaired DC differentiation from human monocytes in vitro and from mouse bone marrow cells in vivo and reduced capacity of DCs to stimulate T cell activation. lnc-DC mediated these effects by activating the transcription factor STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). lnc-DC bound directly to STAT3 in the cytoplasm, which promoted STAT3 phosphorylation on tyrosine-705 by preventing STAT3 binding to and dephosphorylation by SHP1. Our work identifies a lncRNA that regulates DC differentiation and also broadens the known mechanisms of lncRNA action.

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。