复旦大学权威期刊发表癌症研究新文章

　　

生物通报道  来自复旦大学、上海交通大学的研究人员证实，PTPN3激活突变促进了胆管细胞癌癌细胞增殖和迁移，且与患者的肿瘤复发相关联。这一研究发现发表在近期的发表在国际胃肠病学杂志（Gastroenterology，IF 11.675）上。

来自复旦大学的樊嘉(Jia Fan)教授、何祥火(Xiang–Huo He)和周俭（Jian Zhou）教授是这篇论文的共同通讯作者。樊嘉教授擅长肝脏肿瘤外科诊疗及肝脏移植。何祥火教授的主要研究领域为消化系恶性肿瘤发生于转移分子机理研究。周俭教授主要研究方向为肝癌肝切除或肝移植术后复发转移的防治。

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管汇合部（二级分支）以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤，近年来发病率趋向增高。由于临床表现缺乏特异性，早期确诊困难，误诊率高，发现时多数已进入晚期，很难通过手术方法切除。且这类癌症对于目前临床应用药物敏感性欠佳，预后较差。深入了解肝内胆管细胞癌发生及转移机制对于开发更有效的治疗策略，改善疾病结局具有重要的意义（延伸阅读：Nature genetics揭示胆管癌的分子秘密 ）。

外显子组测序 （Exome sequencing）是近年发展起来的一种利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。由于外显子组测序只需针对外显子区域的DNA即可（目前由DNA变异引起的疾病估计有85%以上来自于外显子组区域的变异），因此远比进行全基因组序列测序更简便、经济、高效，其目标区域覆盖度也更高，便于变异检测。

目前，外显子组测序已经在米勒综合症、歌舞伎综合症、重型颅脑畸形等孟德尔疾病的研究中得到成功应用。还有其它一些癌症和复杂性疾病也应用外显子组测序观察到高度相关的突变。

在这篇文章中，研究人员利用这一测序技术对7对ICC肿瘤和周围非肿瘤组织筛查了体细胞变异。基于外显子组测序，他们鉴别出了ICC样本中最频繁改变的一些信号通路，证实其调控了蛋白质磷酸化，并确定了最频繁突变的基因是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）编码基因。他们在其中4个ICC外显子组中鉴别出9个编码PTPs的基因发生了突变。随后，他们又在124对ICC和非肿瘤样本中筛查了这些突变。研究显示51.6%的ICCs至少有1个PTP基因发生了体细胞突变；41.1%的有PTPN3突变。他们发现在细胞系中转基因表达PTPN3基因可促进细胞增殖、克隆形成和迁移。

研究人员证实，在ICC样本中频繁检测到的PTPN3L232R和PTPN3L384H是一些功能获得性突变；它们在细胞系中表达进一步促进了细胞增殖、克隆形成和迁移。ICC相关的一些PTPN3变异体改变了磷酸酶活性。具有PTPN3激活突变或高水平PTPN3蛋白的肿瘤患者相比于没有这些特征的患者具有更高的疾病复发率。

通过对来自患者的ICC样本进行全外显子组测序，研究人员证实测试的40%肿瘤样本包含PTPN3体细胞突变。并证实了PTPN3激活突变及高水平表达与肿瘤复发相关。从而为胆管细胞癌指出了一个潜在的预后标记物及治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activating Mutations in PTPN3 Promote Cholangiocarcinoma Cell Proliferation and Migration and Are Associated With Tumor Recurrence in Patients

The pathogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), the second most common hepatic cancer, is poorly understood, and the incidence of ICC is increasing worldwide. We searched for mutations in human ICC tumor samples and investigated how they affect ICC cell function.