浙江大学Cell Res揭示细胞信号调控新机制

　　

生物通报道  来自浙江大学、Baylor医学院的研究人员证实，通过胞质磷酸酶PPM1H可特异性地控制BMP信号以及间充质干细胞分化。这一重要的研究发现发表在4月15日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

浙江大学生命科学研究院院长冯新华（Xin-Hua Feng）教授和Baylor医学院的林侠（Xia Lin）博士是这篇论文的共同通讯作者。冯新华教授在细胞信号核相关蛋白修饰领域取得一系列国际同行认可的成绩，在Nature、Cell等国际权威期刊杂志上发表论文90多篇。

因能够在体内诱导骨和软骨形成，骨形态发生蛋白（BMP）最初被确定为一类生长因子和细胞因子。除BMP1之外的BMPs蛋白均属于TGF-β超家族。一些遗传研究证实，BMPs在骨骼发育包括成骨细胞扩增、分化和骨形成中起重要作用。此外，BMPs通过调控细胞增殖、分化、迁移及凋亡在早期胚胎发育和器官发生中起重要的信号分子作用。BMP信号破坏与骨疾病、心血管疾病、自身免疫疾病及癌症等存在关联（延伸阅读：复旦大学PNAS揭示代谢信号新机制）。

当配体结合到细胞表面由I型和II型受体构成的BMP受体复合物上时可启动BMP信号。根据配体的特性，4种不同的I型受体（ALK1/2/3/6)和3种II型受体(BMPRII, ActRIIA, or ActRIIB)形成各种组合。活化的BMP I型受体可磷酸化BMP信号胞内介导分子Smad1/5/8，Smad1/5/8转而与Smad4形成低聚复合物。这一Smad复合物易位到细胞核，与特异DNA序列结合并招募不同的转录辅因子调控BMP靶基因转录。例如，BMPs可以一种Smad依赖性方式诱导Id(inhibitor of DNA binding)基因转录激活。

在真核生物中，信号传导途径往往受蛋白激酶和磷酸酶之间的动态相互作用调控。BMP I型受体使得Smad1/5/8 C端SXS基序磷酸化是BMP信号中最重要的事件之一。研究人员预测，蛋白磷酸酶使得P-Smad1/5/8去磷酸化，由此阻止或终止了BMP信号。目前已有7种蛋白磷酸酶被报道在BMP/TGF-β信号转导通路中使得Smads去磷酸化。

在当前的研究中，研究人员搜寻了在BMP信号通路中靶向Smads的特异磷酸酶。由此确定了丝氨酸/苏氨酸残基磷酸酶蛋白（PPM）家族成员PPM1H是一种可导致BMP特异性Smads去磷酸化的新型磷酸酶。PPM1H通过它的Smad结合结构域与Smad1/5/8直接互作，导致细胞质中的P-Smad1/5/8去磷酸化。异位表达PPM1H可抑制BMP信号，而PPM1H活性或表达丧失可大大促进BMP依赖性的基因调控。此外，研究人员证实PPM1H还通过抑制成骨反应，促进肌性分化调控了间充质细胞分化。

这些结果表明，PPM1H通过导致P-Smad1/5/8去磷酸化以及减少Smad1在细胞核中累积，充当看门人阻止了过度的BMP信号。

PPM1H在小鼠组织和健康人类组织中广泛表达。近年来的一些研究表明PPM1H参与了神经信号通路调控，并有可能与肿瘤形成有关。因此阐明PPM1H在癌症、骨疾病和神经疾病中控制BMP-Smad信号输出的精确机制具有重要的临床意义。PPM1H有可能是防治这些疾病的一个有潜力的靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

冯新华      

浙江大学生命科学研究院教授、院长、首席研究员
中央组织部“****”国家特聘专家
 
研究领域
在分子、细胞水平并结合动物模型，探讨信号转导网络、磷酸酶组和蛋白质翻译后修饰在正常组织器官发育、干细胞维持和分化以及癌症发生和转移中的生物功能及其作用机制。

学术成就
在细胞信号和相关的蛋白质修饰领域取得了国际同行认可得成绩，已经在国际威期刊杂志如Nature、Cell、Molecular Cell、PNAS等上发表论文90多篇，总被引用次数9616次，其中第一作者和通讯作者被引用次数超过5000次。
 
生物通推荐原文摘要：

Specific control of BMP signaling and mesenchymal differentiation by cytoplasmic phosphatase PPM1H

Bone morphogenetic proteins (BMPs) belong to the TGF-β superfamily of structurally related signaling proteins that regulate a wide array of cellular functions. The key step in BMP signal transduction is the BMP receptor-mediated phosphorylation of transcription factors Smad1, 5, and 8 (collectively Smad1/5/8), which leads to the subsequent activation of BMP-induced gene transcription in the nucleus. In this study, we describe the identification and characterization of PPM1H as a novel cytoplasm-localized Smad1/5/8-specific phosphatase. PPM1H directly interacts with Smad1/5/8 through its Smad-binding domain, and dephosphorylates phospho-Smad1/5/8 (P-Smad1/5/8) in the cytoplasm. Ectopic expression of PPM1H attenuates BMP signaling, whereas loss of PPM1H activity or expression greatly enhances BMP-dependent gene regulation and mesenchymal differentiation. In conclusion, this study suggests that PPM1H acts as a gatekeeper to prevent excessive BMP signaling through dephosphorylation and subsequent nuclear exclusion of P-Smad1/5/8 proteins.