华裔女院士Cell发表阿尔茨海默氏症重要发现

　　

生物通报道  来自麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的神经科学家们报告称，限制小鼠大脑中的某一蛋白质可以逆转阿尔茨海默氏症的症状。这一重要的研究发现发表在4月10日的《细胞》（Cell）杂志上。

研究人员发现，过度生成p25蛋白有可能是阿尔茨海默氏症患者大脑中累积粘蛋白片段团块背后的元凶。论文的资深作者、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长蔡理慧（Li-Huei Tsai）教授说，这项研究工作也有可能为治疗这一累及500多万美国人的疾病提供了一个新的药物靶点（延伸阅读：Nature重大发现：拨开老年痴呆的百年迷雾 ）。

出生于台湾的蔡理慧教授是一位国际知名的神经学科学家，这位女科学家研究阿尔茨海默氏症已近30年，她早年毕业于台湾中兴大学，后于德州大学达拉斯西南医学中心获得博士学位。在她3岁多的时候，曾目睹了抚育她的奶奶在阿尔茨海默氏症的影响下，变得完全不认识她了，这给她留下了深刻的印象，也影响了她的科学研究生涯。

蔡理慧教授在阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病机理研究方面作出的许多重要的贡献，比如她曾发现阿尔茨海默氏症中影响长时程记忆和学习能力的关键基因。此外，她也一直在尝试研发出能让阿尔茨海默氏症病人重拾学习与记忆能力的新药。2011年，蔡教授当选为美国国家医学院院士。

人们认为，是称作为β-淀粉样斑块的异常蛋白质片段团块引起了与阿尔茨海默氏症相关的认知障碍、细胞死亡及组织丧失。一直以来人们都知道p25蛋白与β-淀粉样斑块生成和累积相关，但直到现在仍不是很清楚p25在阿尔茨海默氏症病理学中的作用。

蔡理慧说：“这一蛋白似乎帮助维持了正常脑活动，但也是β-淀粉样蛋白反馈回路的一个组成部分。它生成了β-淀粉样斑块，转过来又进一步提高了p25的水平。”

生成p25的益处

有记录表明，当接触到氧化应激和β-淀粉样蛋白等神经毒性刺激时，大脑中的p25水平会升高。

“在这项研究中，我们第一次证实在大脑编辑记忆的海马区内各种生理性神经元活动生成了p25，”蔡理慧说。

为了确定p25的确切作用，蔡理慧实验室构建出了一种转基因小鼠模型，这使得研究人员能够在不改变大脑形成必要的其他蛋白质这一情况下阻止p25生成。

研究人员发现，p25是突触可塑性的必要条件。突触可塑性是大脑连接所时间改变的一种能力；称之为长时程抑制（long-term depression，LTD）的这一过程可以选择性地削弱数组突触，其与记忆消失有关。

蔡理慧研究小组发现，不能生成p25的小鼠能够正常学习新任务以及形成记忆；而当研究人员开始解析记忆消失时，他们很快发现小鼠难于用新的记忆替代旧的记忆。

太多了也不行

“这一研究发现不仅增进了我们对于p25在突触功能中所起作用的理解，还解释了阿尔茨海默氏症大脑中过度的突触抑制潜在的机制，”论文的主要作者、Picower研究所博士后研究人员Jinsoo Seo说。

“这一研究发现使得我们怀疑，阻断p25生成是否可以减轻阿尔茨海默氏症大脑中的病理表型，”蔡理慧说。

在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，抑制p25生成改善了认知功能，大大减少了斑块形成以及神经炎症，这些阿尔茨海默氏症的标志性特征。

蔡理慧说，这些研究结果给我们带来了希望：一种调控p25的药物有可能通过改善认知功能，及可能延迟大脑病状形成使得阿尔茨海默氏症患者受益。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activity-Dependent p25 Generation Regulates Synaptic Plasticity and Aβ-Induced Cognitive Impairment

Cyclin-dependent kinase 5 regulates numerous neuronal functions with its activator, p35. Under neurotoxic conditions, p35 undergoes proteolytic cleavage to liberate p25, which has been implicated in various neurodegenerative diseases. Here, we show that p25 is generated following neuronal activity under physiological conditions in a GluN2B- and CaMKIIα-dependent manner. Moreover, we developed a knockin mouse model in which endogenous p35 is replaced with a calpain-resistant mutant p35 (Δp35KI) to prevent p25 generation. The Δp35KI mice exhibit impaired long-term depression and defective memory extinction, likely mediated through persistent GluA1 phosphorylation at Ser845. Finally, crossing the Δp35KI mice with the 5XFAD mouse model of Alzheimer’s disease (AD) resulted in an amelioration of β-amyloid (Aβ)-induced synaptic depression and cognitive impairment. Together, these results reveal a physiological role of p25 production in synaptic plasticity and memory and provide new insights into the function of p25 in Aβ-associated neurotoxicity and AD-like pathology.