Ann Neurol：为何女人比男人更容易患老年痴呆症？

最近，一项新研究指出，在四分之一人口中发现的一个特定基因变异，一直被认为能提高人们患AD的风险，似乎在男性中不那么具有威胁性。一些老年痴呆症研究者指出，这一发现可能将对潜在的性别特异性治疗产生影响。相关研究结果于2014年4月14日发表在国际神经科学领域权威期刊《神经病学年报》（Annals of Neurology）。

　　

生物通报道：阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD），老年痴呆症中最普遍的一种，是一种致命的脑部疾病，可使患者丧失记忆和认知能力，科学家们还没有找到这种疾病的明确原因。但是最近，研究人员发现了“为什么女人比男人更容易患上AD”的一些有趣线索。一项新研究指出，在四分之一人口中发现的一个特定基因变异，一直被认为能提高人们患AD的风险，似乎在男性中不那么具有威胁性。一些老年痴呆症研究者指出，这一发现可能将对潜在的性别特异性治疗产生影响。

虽然一小部分的老年痴呆症病例是由基因突变引起，这些基因突变在65岁之前可引起明显的疾病，但绝大多数老年痴呆症患者是在生命后期不明原因地患上这种疾病，有研究认为来自于遗传。在1993年，科学家们发现，那些携带载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4)基因的人，更容易在晚年患上老年痴呆症的常见形式。还有一个“风险中性”变异（APOE3）和APOE2基因的一个更罕见版本，可降低老年痴呆症的患病风险。不久之后，其他研究小组重复了这一结果和一些数据并指出，较之男性， APOE4更容易在女性中增加老年痴呆症风险。事实上，当科学家们对来自40个独立研究、包含5930名老年痴呆症患者和8607名无痴呆老年人的大规模数据集进行梳理后，他们在1997年报道称，携带APOE4变异的女性，与携带该基因更常见中性形式的男性相比，其患老年痴呆症的风险要高出四倍。然而，在男性中，APOE4似乎几乎是无害的。

斯坦福大学医学中心的神经学家Michael Greicius指出：“这具有相当大的影响。”然而，当时这些调查结果并没有引起轰动。

Greicius更加相信他们几年前在健康老年人中进行的一项神经成像研究中发现的性别影响。脑部扫描显示，即使没有症状，携带APOE4变异的女性，与不携带此变异的女性相比，具有更差的大脑网络连通性，特别容易受到老年痴呆症的困扰，携带APOE4的男性大脑连通性看上去几乎是正常的。在老年痴呆症小鼠模型中进行的一些研究也发现，雌性小鼠比其兄弟具有更严重的神经功能缺损。

为了解开这一问题，Greicius及其同事分析了来自2588名轻度认知障碍患者和5496名健康老年人的数据，这些人在2005年到2013年期间到访过国家老年痴呆症中心。他们记录了参与者的APOE基因型——一个人可能有两个、一个或没有APOE4拷贝——和性别，并记录哪个人已经患上轻度的认知能力缺损，最终以全面爆发的老年痴呆症告终，以及健康组中谁患上轻度的认知障碍或老年痴呆症。

在具有轻度记忆障碍的研究组中，携带APOE4的男性和女性，比那些不携带风险基因的人相比，更容易患上老年痴呆症。然而，在健康老年人中，与未携带APOE4变异的女性相比，继承了该变异的女性，患上轻度认知障碍或老年痴呆症的可能性高两倍。而与不携带APOE4变异的男性相比，携带该变异的男性情况只是稍微差一点。在参与老年痴呆症神经影像倡议的一个老年人单独组中（980人），测量脊髓液中的tau蛋白——也被认为是脑疾病的一个原因，似乎更能说明老年痴呆症易发生在APOE4女性而不是APOE4男性。Greicius的斯坦福大学研究小组，将相关研究结果于2014年4月14日发表在国际神经科学领域权威期刊《神经病学年报》（Annals of Neurology）。

因为这项研究是大规模和纵向的，这意味着，随着时间的推移来研究同一组受试者，其他科学家认为，这项新研究比1997年的分析更加强大，之前那项研究没有检测控制组中的受试者后来是否患上障碍。旧金山Gladstone神经疾病所的神经科学家Huang Yadong指出：“这项研究以一种更可靠的方法，确定了APOE4的性别影响。”

该研究结果对于未来的老年痴呆症治疗研究，将具有重要的意义。在以前的临床试验中，一些临床副作用对APOE4携带者的伤害要比非携带者大，但是很少有研究通过性别细分这些研究组。Huang指出，也有可能一些化合物将被证明对男性更有效。

此外，这项新发现可能促使我们进一步研究能解释APOE4性别偏差的生物学机制。先前的研究指向了激素。APOE基因含有雌激素不能结合的DNA片段，小鼠研究表明，激素可以一种组织特异性方式，调节APOE的表达。在人类中，与不携带APOE4的女性相比，在携带该基因女性中，细胞衰老的更快——然而，在女性中却较少使用激素治疗。（生物通：王英）

延伸阅读：Nature子刊：新的小鼠模型可彻底改变老年痴呆症研究。

生物通推荐原文摘要：
Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease
Abstract
Objective
The APOE4 allele is the strongest genetic risk factor for sporadic Alzheimer disease (AD). Case–control studies suggest the APOE4 link to AD is stronger in women. We examined the APOE4-by-sex interaction in conversion risk (from healthy aging to mild cognitive impairment (MCI)/AD or from MCI to AD) and cerebrospinal fluid (CSF) biomarker levels.
Methods
Cox proportional hazards analysis was used to compute hazard ratios (HRs) for an APOE-by-sex interaction on conversion in controls (n = 5,496) and MCI patients (n = 2,588). The interaction was also tested in CSF biomarker levels of 980 subjects from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.
Results
Among controls, male and female carriers were more likely to convert to MCI/AD, but the effect was stronger in women (HR = 1.81 for women; HR = 1.27 for men; interaction: p = 0.011). The interaction remained significant in a predefined subanalysis restricted to APOE3/3 and APOE3/4 genotypes. Among MCI patients, both male and female APOE4 carriers were more likely to convert to AD (HR = 2.16 for women; HR = 1.64 for men); the interaction was not significant (p = 0.14). In the subanalysis restricted to APOE3/3 and APOE3/4 genotypes, the interaction was significant (p = 0.02; HR = 2.17 for women; HR = 1.51 for men). The APOE4-by-sex interaction on biomarker levels was significant for MCI patients for total tau and the tau-to-Aβ ratio (p = 0.009 and p = 0.02, respectively; more AD-like in women).
Interpretation
APOE4 confers greater AD risk in women. Biomarker results suggest that increased APOE-related risk in women may be associated with tau pathology. These findings have important clinical implications and suggest novel research approaches into AD pathogenesis. Ann Neurol 2014