Nature子刊：过多c-FLIPR蛋白可引发自身免疫性疾病

目前，亥姆霍兹传染病研究中心（HZI）的科学家Ingo Schmitz教授及其研究小组，与马格德堡大学等研究机构的研究人员合作，阐明了c-FLIPR蛋白在免疫反应过程中所起的作用。相关研究结果发表在《Nature》杂志旗下子刊《Cell Death & Disease》。

　　

生物通报道：死亡受体介导的细胞凋亡是控制免疫反应的关键机制，这一通路的失调可导致自身免疫性疾病。细胞FLICE抑制蛋白（c-FLIPs）被称为死亡受体介导的细胞凋亡抑制剂。只有短的小鼠c-FLIP剪接变异体是c-FLIPRaji（c-FLIPR）。

目前，亥姆霍兹传染病研究中心（HZI）的科学家Ingo Schmitz教授及其研究小组，与马格德堡大学等研究机构的研究人员合作，阐明了c-FLIPR蛋白在这一过程中所起的作用。相关研究结果发表在《Nature》杂志旗下子刊《Cell Death & Disease》。

所谓的c-FLIP蛋白可抑制引起细胞凋亡的信号级联放大。这对于响应病原体暂时很重要，以确保淋巴细胞（一种免疫细胞）可充分地增殖。在免疫反应即将结束之际，一旦淋巴细胞完成了任务，并成功地消除了病原体，c-FLIP通常就会降解。因此，细胞凋亡就再次启用，淋巴细胞死亡，免疫系统的平衡再次恢复。

在这项研究中，HZI研究人员仔细调查了c-FLIPR蛋白的一种特定变体在免疫系统中的精确功能。他们用所有造血组织结构性表达小鼠c-FLIPR的vavFLIPR小鼠模型，来探讨如果这种蛋白总是存在于淋巴细胞和其他血细胞中，会发生什么。来自这些小鼠的淋巴球受到保护，不会发生CD95介导的细胞凋亡和激活诱导的细胞死亡。结果表明，细胞凋亡抑制剂没引起年轻小鼠的异常，而在老年小鼠中情况则是完全不同的，研究人员发现，1岁vavFLIPR小鼠的T细胞水平降低，B细胞水平较野生型小鼠略高。此外，老年vavFLIPR小鼠的B细胞和T细胞表现出激活的表型。

研究人员将取自1岁野生型小鼠和转基因小鼠的血清进行了抗核抗体分析。值得注意的是，转基因小鼠血清中这些自身抗体的滴定度升高。研究人员发现，称为自身抗体的免疫分子，会攻击肾脏和肺部的自身组织。此外，他们发现有害蛋白在肾脏中储存。肺组织中的变化也表明，当存在过多的c-FLIPR时，免疫系统会攻击自身。Schmitz说：“免疫细胞迁移到肺部，攻击肺组织。”医生通常会在称为全身性红斑狼疮的人类自身免疫性疾病中看到这些症状。

HZI科学家在去年已经发现，如果c-FLIPR被长久打开，细胞可更好地对抗细菌感染。这意味着，抑制细胞自杀，对于急性感染具有有利的影响，但长期却会导致自身免疫反应。Schmitz称：“c-FLIPR对于免疫系统的平衡非常重要。如果免疫系统的平衡被破坏，它很可能会干预合适的治疗药物。”（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Constitutive expression of murine c-FLIPR causes autoimmunity in aged mice
Abstract：Death receptor-mediated apoptosis is a key mechanism for the control of immune responses and dysregulation of this pathway may lead to autoimmunity. Cellular FLICE-inhibitory proteins (c-FLIPs) are known as inhibitors of death receptor-mediated apoptosis. The only short murine c-FLIP splice variant is c-FLIPRaji (c-FLIPR). To investigate the functional role of c-FLIPR in the immune system, we used the vavFLIPR mouse model constitutively expressing murine c-FLIPR in all hematopoietic compartments. Lymphocytes from these mice are protected against CD95-mediated apoptosis and activation-induced cell death. Young vavFLIPR mice display normal lymphocyte compartments, but the lymphocyte populations alter with age. We identified reduced levels of T cells and slightly higher levels of B cells in 1-year-old vavFLIPR mice compared with wild-type (WT) littermates. Moreover, both B and T cells from aged vavFLIPR animals show activated phenotypes. Sera from 1-year-old WT and transgenic animals were analysed for anti-nuclear antibodies. Notably, elevated titres of these autoantibodies were detected in vavFLIPR sera. Furthermore, tissue damage in kidneys and lungs from aged vavFLIPR animals was observed, indicating that vavFLIPR mice develop a systemic lupus erythematosus-like phenotype with age. Taken together, these data suggest that c-FLIPR is an important modulator of apoptosis and enforced expression leads to autoimmunity.