Nature子刊：新的小鼠模型可彻底改变老年痴呆症研究

当前的老年痴呆症小鼠模型不能复制老年痴呆症的真实条件，使我们对导致退行性疾病的根本机制认识不足。最近，日本RIKEN脑科学研究所的科学家，开发出一种新的小鼠模型，可让该疾病的治疗评估更加准确。相关研究结果发表在2014年4月13日的《Nature Neuroscience》杂志。

　　

生物通报道：阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease），老年性痴呆的主要原因，多发生于中年或老年的早期，对于现代社会来说是一个巨大的社会和经济负担。在日本，到2050年这种疾病的负担估计会达到5000亿美元，相当于政府每年的全年收入额。

不幸的是，诸多研究表明，很难开发改善这种疾病的药物。自上世纪90年代的一个巨大进步之后，寻觅的步伐已经放缓。日本RIKEN脑科学研究所的Saido博士认为，部分困难是当前的小鼠模型不能复制老年痴呆症的真实条件，使我们对导致退行性疾病的根本机制认识不足。事实上，在过去十年中的许多老年痴呆症研究可能是有缺陷的，因为它们都基于不切实际的模型。

老年小鼠模型的问题在于，一种称为淀粉样前体蛋白（APP）的过表达，会产生β淀粉样肽（Aβ）在大脑中的积累，最终导致老年痴呆症这样的神经退行性疾病。然而，小鼠中过表达APP所产生的影响，在人类老年痴呆症中没有见过。

例如，APP突变小鼠经常在年轻时不明原因地死去，该研究小组认为这可能与APP毒性片段的产生相关，例如CTF-β。此外，一些APP片段可能具有神经保护性，因为它们对于Aβ多肽类（我们知道它参与人类AD）的影响，使得我们很难判断哪种药物有效，或者是否它起因于人类疾病中未观察到的其他影响。此外，表达APP的基因被插入基因组中的不同地方，有可能敲除其他基因，产生在人类中观察不到的人造产物。

有了这样的认识，Saido博士在十多年前发起了一个项目，开发出一种新的小鼠模型，可让该疾病的治疗评估更加准确。相关研究结果发表在2014年4月13日的《Nature Neuroscience》杂志。其中一个主要的障碍涉及一个基因的一部分——内含子16，他们发现，这个基因区域对于制备更精确的模型是必需的。

他们制备的第一个小鼠(NL-F/NL-F)，通过基因敲入，转入人类家族性老年痴呆症中发现的两个突变。小鼠表现出β肽段的早期积累，重要的是，他们发现，小鼠经历了跟人类患者AD进展相似的认知功能障碍。第二个小鼠模型，添加了瑞典AD家族中发现的另外一个突变，这种小鼠记忆丧失开始的更快。

这些新的模型可能有助于两个主要领域。第一个小鼠模型，表达高水平的Aβ肽，似乎是人类AD形式的逼真模型，可用来阐明Aβ沉积的机理。第二个模型，示范了从很早开始的AD病理学，可用于检测Aβ-40和Aβ-42沉积的下游因素，例如tau蛋白病，被认为参与神经退行性疾病。这些结果可能最终有助于药物的开发，及老年痴呆症的新生物标志物的发现。研究小组目前正在使用新的模型，寻找一些具有生物标志物潜力的蛋白质。

根据Saido博士介绍：“我们有社会责任使老年痴呆症成为可预防和可治疗的疾病。制备适当的小鼠模型，将是理解这种疾病机制的一个重大突破，这将有助于建立症状发生前的诊断程序、疾病的预防和治疗方法。”（生物通：王英）

延伸阅读：Nat Comms：引起家族性老年痴呆症的遗传突变机制

生物通推荐原文摘要：
Single App knock-in mouse models of Alzheimer's disease
Abstract: Experimental studies of Alzheimer's disease have largely depended on transgenic mice overexpressing amyloid precursor protein (APP). These mice, however, suffer from artificial phenotypes because, in addition to amyloid β peptide (Aβ), they overproduce other APP fragments. We generated knock-in mice that harbor Swedish and Beyreuther/Iberian mutations with and without the Arctic mutation in the APP gene. The mice showed typical Aβ pathology, neuroinflammation and memory impairment in an age-dependent manner.