Nature：30年回归中心的癌症代谢生物学

　　

生物通报道  癌细胞利用不同寻常的代谢信号通路来获得它们不断增殖所需的能量及分子构件。许多的潜在药物都试图利用这种渴求。在本周的美国癌症研究协会年度会议上，有关一种遗传靶向药物的早期研究结果表明这种方法有可能取得成功。

德国维尔茨堡大学的癌症研究人员Almut Schulze说：“这一领域现正处在一个转折点。”

在某些方面，这些研究结果让癌症研究又返回到它的根源之处。在20世纪，人们将癌症视作是一种代谢疾病——这一观点兴起于20世纪20年代，当时德国化学家Otto Warburg证实癌细胞对于葡萄糖有着惊人的欲望。葡萄糖分解会生成ATP形式的能量以及构建新细胞所需的氨基酸、脂类元件及其他复合物。

这种称作为Warburg效应的现象很快促使开发出了一些新的技术，通过追踪癌细胞摄取的放射性标记葡萄糖分子对肿瘤进行成像。它也指出了一条通向新癌症疗法的道路。伊利诺大学癌症生物学家Nissim Hay说：“如果我们可以选择性地检测癌细胞，为什么不能选择性地靶向它们？”

在上世纪的70年代，发现染色体异常和致癌突变将研究的焦点转向了疾病的遗传起源。癌症不同寻常的代谢被归结为是一种效应，而非病因，研究人员大多对此研究持观望态度。然而在过去的十年里，他们开始意识到一些突变改变了癌症获取能量的一部分关键代谢系统。这些代谢信号通路是潜在的药物靶点。麻省理工学院癌症研究人员Matthew Vander Heiden说：“这敲响了一记警钟。”

在本次会议上公布的这一临床研究工作源于Agios制药公司研究人员在2009年确定特征的两个靶点。该研究小组报告称IDH1和IDH2基因突变与某些形式的白血病和脑病有关。

这两种基因编码的酶在称作为三羧酸循环的能量代谢信号通路中起作用。Agios研究小组发现这些突变导致异常高水平地生成一种叫做2-hydroxyglutarate (2-HG)的促癌化合物。这种在正常细胞中以低水平生成的化合物，通过将癌细胞维持在一种不成熟的状态下使得它们得以增殖，。

在4月6日，Agios报告了有关一种抑制突变IDH2酶的药物的首批临床实验结果。实验的规模很小，只有10名携带IDH2突变的急性髓性白血病患者（延伸阅读：癌症研究大师Cell子刊发表白血病重要论文 ）。其中3名患者在发生感染后退出这一实验。然而余下的7名患者中有6人对治疗有反应。这种叫做AG-221的药物消灭了5名患者的癌细胞。

俄亥俄州立大学Wexner医学中心血液病学主任John Byrd（未参与该研究）说，这些结果是令人鼓舞的。他指出参与这项实验的患者病的很重，已经接受了多种治疗。“这是非常令人惊叹的，”他说。

Agios首席执行官David Schenkein说，患病服用这种药物还不到5个月，现在说这种效应能持续多久还为时过早。西北大学线粒体生物化学家Navdeep Chandel说，对于靶向单个癌症突变的许多药物肿瘤会快速地形成耐药，且代谢信号通路非常容易发生改变。“如果细胞需要某些代谢物来维持生长，它就会找到一种途径。”

基于癌细胞异常代谢的其他一些药物也正在进入临床。今年2月，Calithera BioSciences公司启动了对一种药物的两项实验，这种药物利用了某些癌细胞借助谷氨酰胺来生成蛋白质及促进三羧酸循环这一嗜好。该公司还生成了一种阻断谷氨酰胺酶的药物。谷氨酰胺酶能够将谷氨酰胺转变为谷氨酸盐，这是三羧酸循环中的一个关键步骤。Calithera首席执行官Susan Molineaux说，由于癌细胞强烈依赖于谷氨酰胺，他们希望能够确定可阻止癌性生长且不会损伤健康细胞的抑制剂浓度。

Chandel表示他很高兴癌症代谢研究正在占据中心舞台。“这是研究代谢的好时机，这一非常有趣的生物学已被忽视了30多年。”

（生物通：何嫱）

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