Cell：转录因子决定肿瘤干细胞的命运

　　

生物通报道：胶质母细胞瘤(Glioblastoma)是一种致命的脑瘤，其侵袭性和对治疗的抗性来自于一小群肿瘤细胞，这些细胞被称为胶质母细胞瘤干细胞。现在麻省总医院MGH的研究人员发现，有四种转录因子的活性可以帮助人们鉴别这些肿瘤干细胞，文章于四月十日提前发表在Cell杂志的网站上。

转录因子是调控其它基因表达的蛋白，这项研究再次展现了这种调控对于癌症病理的重要性，为未来的癌症治疗提供了新的靶标。

“胶质母细胞瘤干细胞是一种高度侵袭性的癌细胞亚群，现在我们鉴定了这些细胞的‘控制开关’，”文章的共同第一作者Mario Suvà博士说。“这一发现有助于人们进一步理解这些侵袭性细胞的形成，为消灭这些肿瘤干细胞提供了另一条途径。在此基础上，人们有望扭转这种致命脑瘤的发展进程。”

正常的生物发育遵循着一个分阶段的有序进程，从能够分化为几乎所有细胞类型的干细胞，到产生特定细胞和组织类型的祖细胞，再到完全分化的细胞。这一过程通常是单向进行的，不过人们已经能够通过诱导关键的转录因子，将已分化细胞重编程成为类似干细胞的状态。而这一技术获得了2012年的诺贝尔奖。（延伸阅读：中科院动物所建立高效快速的iPS重编程系统）

机体内始终存在着小部分拥有有限发育潜能的成体干细胞，它们负责修复损伤、替代老化的细胞和组织。现在越来越多的证据表明，一小群癌症干细胞是许多恶性肿瘤生长失控的原因，这其中就包括胶质母细胞瘤。

此前曾有一些研究通过细胞表面标志物（肿瘤细胞外膜上的蛋白）来鉴别胶质母细胞瘤干细胞。不过这些标志物一直存在着争议，也无法反映肿瘤细胞内部发生的分子过程。而这项新研究旨在区分胶质母细胞瘤中的不同细胞亚群，并在此基础上找出潜在的新治疗靶标。

研究人员首先通过一系列体外实验，鉴定了19个转录因子。这些转录因子在人类胶质母细胞瘤干细胞中的表达水平，显著高于其他更为分化的肿瘤细胞。随后，研究人员对这些因子逐个进行测试，检测它们将已分化肿瘤细胞诱导回干细胞状态的能力。最终他们确定了四种关键的转录因子，POU3F2、SOX2、SALL2和OLIG2。研究显示，在体外培养的细胞和动物模型中，这些转录因子都能将已分化的肿瘤细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞。

研究人员指出，在人类胶质母细胞瘤2-7%的细胞中，上述四个转录因子及其相应的调控元件（与转录因子结合的DNA片段）都处于活跃状态。这些细胞还同时表达有另一个已知的干细胞标志。此外，以四个转录因子之一作为靶标，可以使胶质母细胞瘤干细胞丧失干细胞特性并走向死亡。

“癌细胞的侵袭性有多种原因，”文章的资深作者Bradley Bernstein说。“我们知道，同样的基因组可以塑造多种不同的细胞类型。同样，一个肿瘤之中也含有不同的细胞亚群：肿瘤干细胞和更为分化的肿瘤细胞。鉴定那些促使肿瘤细胞亚群形成的因子，可以帮助人们更好的处理一些极其难治的肿瘤。”

 

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Reconstructing and Reprogramming the Tumor-Propagating Potential of Glioblastoma Stem-like Cells