Cell Reports：治疗过敏性气喘的潜在药物靶点

　　

生物通报道：在2014年2月27日的《Cell Reports》杂志上发表的一项研究中，由美国俄亥俄州立大学带领的研究小组表明，一种称为Cbl-b的酶——可通过“丢弃”特定蛋白而帮助维持免疫系统功能，对于过敏性哮喘症状的控制发挥重要的作用。这项研究首次在动物模型中将Cbl-b与过敏性哮喘联系起来，研究认为，这种酶可能是治疗过敏性哮喘和其他自身免疫性疾病的一个药物靶点。中山大学孙逸仙纪念医院的陶恩祥博士也参与了这项研究工作。

这项研究结果与2012年耶鲁在人类的研究结果类似，后者表明编码Cbl-b蛋白的基因中的一个突变，与儿童哮喘高风险有关。其他研究表明，抑制Cbl-b的活性能够减少肿瘤和降低癌症扩散的机会。

基于这些各式各样的研究结果，科学家们认为，可以根据不同的疾病，用不同的方法来调控Cbl-b。可通过提高其活性来抑制过敏性哮喘患者的严重炎症反应，或者通过抑制它来治疗癌症。

本文的资深作者、俄亥俄州立大学微生物感染与免疫学副教授张健（音译，Jian Zhang）指出：“我们相信，我们发现了调节免疫反应的一个关键分子。我们可以利用这一基本知识，尝试寻找能够修改Cbl-b功能的小分子，并用其来治疗人类疾病，包括自身免疫性疾病、哮喘和肿瘤。”

根据美国过敏、哮喘和免疫学会介绍，过敏性哮喘是哮喘的最常见形式，由吸入的过敏原如尘螨、宠物皮屑、花粉或霉菌引起，导致发炎和肺呼吸道肿胀。过敏症对人类具有多种影响，例如过敏症增加女性白血病风险。

在这项研究中，研究人员向过敏性哮喘小鼠模型注入一种物质，这种物质可引起过敏性反应。缺乏Cbl-b酶的小鼠细胞，一旦不再需要其服务，就无法将一种称为Stat6的蛋白发送给“生物垃圾桶（biological trash can）”。随着Stat6的不再活跃，其控制的两种类型的免疫细胞变的过度活跃，最终导致这些小鼠呼吸道的严重发炎。

而具有正常Cbl-b功能的小鼠，严重过敏哮喘的症状则较少。

Cbl-b是参与一个过程的关键酶，这个过程目的是保持细胞内蛋白水平的稳定，在这种情况下，细胞发生免疫反应。Cbl-b是该过程的最后一步，将细胞内已经完成工作的蛋白移动到一个功能类似垃圾桶的位置，在那里进行降解。

当免疫系统是由可产生过敏反应的物质激活时，称为T细胞的细胞是第一批响应者。一旦侵入物质被更明确定义，一个复杂的过程会将这些普通的细胞转化成不同类型的特化T“助手”细胞（T “helper” cell），这些细胞专门对抗入侵者。Stat6在T细胞转化过程中发挥主要的作用。

张博士及其同事们首次在细胞培养物中确定，普通T细胞后来要控制两种T助手细胞（Th2和Th9，与过敏性哮喘反应有关）的活性，就必需Cbl-b。但是这个过程要正常工作，关键一步就是：在Stat6由化学物质激活以帮助T细胞从普通到特化的转换后，Cbl-b必须发送Stat6蛋白到垃圾桶。

如果Stat6处于活跃状态的时间过长，它就会过度刺激Th2细胞，和Th9（在较小程度上）细胞，因此它们能够在肺呼吸道内产生严重炎症。只有Cbl-b能确保Stat6逗留的时间不会太久。

研究人员进一步在动物实验中证实了Cbl-b与Stat6的关系。他们观察到，当接触过敏原时，缺乏Cbl-b的小鼠比野生型小鼠变得更病态，除此之外，他们还将缺乏Cbl-b的小鼠体内的Stat6删除，以表明这个由Cbl-b控制的蛋白是气道炎症水平失控所必需的。

张博士称：“没有Stat6，Th2根本就不会活跃，且Th9显著减少。所以我们具有最低限度的气道炎症，而不是Stat6保持活跃时存在的异常严重炎症。这表明，有另外一个因素参与了Th9，但是我们还不知道这个因素是什么。”

张博士及其同事将继续研究Cbl-b在一些传染病免疫反应中的潜在作用。他还希望与药学专家合作，开发能够修改这种酶功能的小分子。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
E3 Ubiquitin Ligase Cbl-b Suppresses Proallergic T Cell Development and Allergic Airway Inflammation
Summary: E3 ubiquitin ligase Cbl-b has emerged as a gatekeeper that controls the activation threshold of the T cell antigen receptor and maintains the balance between tolerance and autoimmunity. Here, we report that the loss of Cbl-b facilitates T helper 2 (Th2) and Th9 cell differentiation in vitro. In a mouse model of asthma, the absence of Cbl-b results in severe airway inflammation and stronger Th2 and Th9 responses. Mechanistically, Cbl-b selectively associates with Stat6 upon IL-4 ligation and targets Stat6 for ubiquitination and degradation. These processes are heightened in the presence of T cell receptor (TCR)/CD28 costimulation. Furthermore, we identify K108 and K398 as Stat6 ubiquitination sites. Intriguingly, introducing Stat6 deficiency into Cblb/ mice abrogates hyper-Th2 responses but only partially attenuates Th9 responses. Therefore, our data reveal a function for Cbl-b in the regulation of Th2 and Th9 cell differentiation.