华人学者《Circulation》：错位蛋白引起心脏衰竭

在2014年2月份的《循环》（Circulation）杂志上发表的一项研究表明，秋水仙碱——降低微管密度，能够保护正常的心肌功能，并提高心力衰竭小鼠的存活率，而紫杉醇——增加微管密度，可加速心力衰竭期间的心肌损伤。增加微管密度可使一种特殊蛋白JP2被运输到错误的细胞目的地。JP2的这种异常重新分配，可导致正常心脏细胞功能的丧失，最终引起心力衰竭。

　　

生物通报道：秋水仙碱（Colchicine），是一种用于治疗痛风的药物，它的有益副作用是降低服药患者的心脏病风险。相反，紫杉醇（taxol）——一种用于治疗癌症的药物，则具有相反的效果，能够提高心力衰竭（heart failure）的风险。

这两种药物的共同之处是，它们都作用于微管（microtubules），微管是心脏细胞内的一种纤维网络，提供内部的结构支撑。以前的研究，包括来自心力衰竭患者和心力衰竭实验模型的证据表明，心力衰竭和微管密度增加之间存在一定的联系，但是其根本机制还不明确。

美国爱荷华大学医学院内科副教授Long-Sheng Song博士称：“虽然我们都知道微管的变化与心力衰竭的发展过程有关，但是没有人知道这是如何发生的。我们的研究首次提供了令人信服的证据，揭示了增加的微管密度如何能够驱动心力衰竭。”Song博士早年毕业于昆明医学院，在华北煤炭医学院获得医学博士学位，曾在美国国立卫生研究院国家老化研究所从事博士后工作，目前是爱荷华大学内科系的副教授。

这项新的研究成果，在2014年2月份的《循环》（Circulation）杂志（心脑血管研究领域排名第一）发表，表明秋水仙碱——降低微管密度，能够保护正常的心肌功能，并提高心力衰竭小鼠的存活率，而紫杉醇——增加微管密度，可加速心力衰竭期间的心肌损伤。

Song和本文的第一作者Caimei Zhang带领的UI研究小组特别发现，增加微管密度可使一种特殊蛋白（称为亲联蛋白2，junctophilin-2，JP2）被运输到错误的细胞目的地。JP2的这种异常重新分配，可导致正常心脏细胞功能的丧失，最终引起心力衰竭。

Song解释道：“微管密度的变化，能够直接影响JP2在细胞内到达何处，如果JP2不位于正确的目的地，那么细胞就不能正常发挥功能，这会引起心力衰竭的发生和发展。”

位置，位置，位置
JP2蛋白，对于心肌膜网络（称为横小管Transverse-tubules或T小管T-tubules）的一个重要成分的正常组织结构至关重要。对于指导心脏跳动的电子信号和化学信号的传输，这些T小管是必不可少的。

爱荷华大学的研究表明，微管密度增加可导致JP2的异常定位，使其离开T小管位置到心脏细胞的外围。

在心力衰竭动物模型和衰竭的人心脏肌肉中，研究人员也曾发现过这种异常的分布模式。

UI研究人员使用心力衰竭小鼠模型，发现痛风药物秋水仙碱引起的微管密度降低，可防止JP2的异常分布，防止T小管的中断，从而保护小鼠免于心力衰竭。

Song指出：“研究结果表明，秋水仙碱可被作为心力衰竭患者的一种治疗方法。这项研究还指出，直接靶定junctophilin-2的方法，可能是治疗心力衰竭的一种潜在策略。”

除了Song和Zhang，研究小组还包括UI研究人员Biyi Chen、 Ang Guo、Yanqi Zhu、Shan Gao、William Kutschke、Robert M. Weiss、Frances L. Johnson和Mark E. Anderson，爱荷华市退伍军人事务部医疗中心、梅约诊所、安徽医科大学（Gao shan）、华盛顿大学和贝勒医学院的研究人员。

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生物通推荐原文摘要：
Microtubule-Mediated Defects in Junctophilin-2 Trafficking Contribute to Myocyte T-Tubule Remodeling and Ca2+ Handling Dysfunction in Heart Failure
Abstract
Background—Cardiac dysfunction in failing hearts of human patients and animal models is associated with both microtubule densification and T-tubule remodeling. Our objective was to investigate whether microtubule densification contributes to T-tubule remodeling and excitation-contraction coupling dysfunction in heart disease.

Methods and Results—In a mouse model of pressure overload-induced cardiomyopathy by transaortic banding (TAB), colchicine, a microtubule depolymerizer, significantly ameliorated T-tubule remodeling and cardiac dysfunction. In cultured cardiomyocytes, microtubule depolymerization with nocodazole or colchicine profoundly attenuated T-tubule impairment, whereas microtubule polymerization/stabilization with taxol accelerated T-tubule remodeling. In situ immunofluorescence of heart tissue sections demonstrated significant disorganization of JP2, a protein that bridges the T-tubule and sarcoplasmic reticulum membranes, in TAB hearts as well as in human failing hearts, while colchicine injection significantly preserved the distribution of JP2 in TAB hearts. In isolated mouse cardiomyocytes, prolonged culture or treatment with taxol resulted in pronounced redistribution of JP2 from T-tubules to the peripheral plasma membrane, without changing total JP2 expression. Nocodazole treatment antagonized JP2 redistribution. Moreover, overexpression of a dominant-negative mutant of Kinesin 1, a microtubule motor protein responsible for anterograde trafficking of proteins, protected against JP2 redistribution and T-tubule remodeling in culture. Finally, nocodazole treatment improved Ca2+ handling in cultured myocytes by increasing the amplitude of Ca2+ transients and reducing the frequency of Ca2+ sparks.

Conclusions—Our data identify a mechanistic link between microtubule densification and T-tubule remodeling and reveal microtubule-mediated JP2 redistribution as a novel mechanism for T-tubule disruption, loss of E-C coupling, and heart failure.