Cell子刊揭示糖尿病与肥胖重要链接

　　

生物通报道  现在肥胖已被大家公认为是糖尿病的一个主要风险因子。然而多余的身体脂肪究竟是如何导致胰岛素抵抗和血糖升高的呢（延伸阅读：Science揭示糖尿病肥胖关联机制 ）？

在过去的数年里，贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的内分泌学家Barbara Kahn博士开展了大量的研究，证实一种叫做RBP4的分子在这一过程中起重要作用。过去人们只知道RBP4是维生素A的一种转运蛋白，Kahn实验室率先证实RBP4导致了动物模型胰岛素抵抗形成。

另外的研究工作在人类血液样本中揭示了平行的结果：肥胖、胰岛素抵抗的个体RBP4呈高水平，消瘦、胰岛素敏感的人群RBP4水平低。并且， RBP4发生遗传改变导致血液中蛋白质呈高水平的人群形成糖尿病的风险增高。

现在，Kahn和同事们解释了RBP4促成糖尿病风险增高的机制。在发表于3月4日《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上的一项研究中，研究人员描述了这一蛋白启动身体免疫系统两个部门之间复杂互作，引起慢性脂肪组织炎症，并最终导致胰岛素抵抗的机制。

Kahn说：“尽管炎症反应是我们免疫系统的一个重要组成部分，是响应感染或损伤在某些代谢功能障碍情况下的一种重要保护和组织修复方式，但在没有外源病原体的情况下这一反应也会被激活。似乎在肥胖这种情况下，RBP4发挥了类似于外源病原体的作用，激发了免疫系统。”

因此，脂肪组织中的免疫细胞被激活，生成了机体通常保留以修复受损或感染组织的一些炎症信号。这种慢性炎症随后创造了一种环境促成了胰岛素抵抗，在这种状态下机体无法正确响应胰岛素。胰岛素是将血液中的糖运送至细胞内用于生产能量和储存燃料的一种激素。

在以往的研究中，Kahn实验室证实在细胞培养物中RBP4水平升高引起了免疫细胞炎症。在这篇新文章中，第一作者Pedro M. Moraes-Vieira博士领导研究小组利用遗传操控表达高水平RBP4的小鼠模型，着手确定了体内是否发生这种情况。

Moraes-Vieira说：“CD4 T细胞在机体适应性免疫系统中起关键作用，调控了感染或损伤后对抗外源入侵物，以及由自身抗原导致的自身免疫性疾病中的免疫反应。”不同于先天免疫系统是由始终存在并做好准备响应攻击微生物的细胞和蛋白质组成，适应性系统通常沉默，只在病原体入侵或攻克先天免疫防御时才会被召集行动上调免疫反应。

Moraes-Vieira 说：“机体免疫反应的程度是由两类抗原递呈细胞——巨噬细胞和树突状细胞递呈的特异受体的数量和可用性所决定。这些细胞属于先天免疫系统。但是当其中一种抗原递呈细胞暴露于外源入侵物之下时，它们会转而激活，进而触发适应性免疫系统的CD4 T细胞。”

通过一系列的动物实验，作者们发现与肥胖或胰岛素抵抗人群中看到的相似，高水平的RBP4是一种“外源入侵物”，触动激活了这些抗原递呈细胞，从而导致CD4 T 细胞迅速开始行动。

“当我们从正常动物处取得正常免疫细胞是，在体外用BRP4处理它们，随后将这些细胞重置于正常动物体内，小鼠出现胰岛素抵抗，脂肪组织存在广泛的炎症，”Kahn说。

“这种特殊循环分子对免疫细胞产生影响，可以导致代谢综合征（胰岛素抵抗以及相关的心血管风险因子，例如高血压，低密度脂蛋白胆固醇水平增高），表明了我们可以开发出一些药物来降低RBP4诱导的炎症，提高胰岛素敏感性，并降低代谢疾病风险。这是一个重要的研究发现，因为肥胖和糖尿病的患病率在全世界继续大幅度上升，实际上威胁或缩短了我们的寿命。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RBP4 Activates Antigen-Presenting Cells, Leading to Adipose Tissue Inflammation and Systemic Insulin Resistance

Insulin resistance is a major cause of diabetes and is highly associated with adipose tissue (AT) inflammation in obesity. RBP4, a retinol transporter, is elevated in insulin resistance and contributes to increased diabetes risk. We aimed to determine the mechanisms for RBP4-induced insulin resistance. Here we show that RBP4 elevation causes AT inflammation by activating innate immunity that elicits an adaptive immune response. RBP4-overexpressing mice (RBP4-Ox) are insulin resistant and glucose intolerant and have increased AT macrophage and CD4 T cell infiltration. In RBP4-Ox, AT CD206+ macrophages express proinflammatory markers and activate CD4 T cells while maintaining alternatively activated macrophage markers. These effects result from direct activation of AT antigen-presenting cells (APCs) by RBP4 through a JNK-dependent pathway. Transfer of RBP4-activated APCs into normal mice is sufficient to induce AT inflammation, insulin resistance, and glucose intolerance. Thus, RBP4 causes insulin resistance, at least partly, by activating AT APCs that induce CD4 T cell Th1 polarization and AT inflammation.