Nature特别关注：争议中前行的表观遗传学

　　

生物通报道：人们居住的地区和他们的价值观，都会对后代产生影响。那么抽烟、经历饥荒或者在战争中服役，这些经历是否会给后代留下独特的印记呢？

Emory大学的Brian Dias在小鼠中对这类问题进行了研究。他发现，与特殊气味关联的恐惧可以影响小鼠后代的大脑。他将雄性小鼠暴露在苯乙酮中，同时给予一定的足部电击，令其建立起对这种气味的恐惧。研究显示，这些小鼠的后两代对苯乙酮更为敏感，而且这三代小鼠的大脑结构都发生了相应的改变。Dias在Nature Neuroscience杂志上发表文章称，这种环境信息的遗传现象是表观遗传学修饰的结果。

生物学家们最初是在植物中观察到了跨世代的表观遗传现象，随后越来越多的证据表明这一现象也发生在鼠类和人类中。这不禁令人联想起十九世纪法国生物学家拉马克的理论。他在自己的著作中提到了用进废退与获得性遗传两个法则。

表观遗传学自诞生以来就一直争议不断，部分原因是人们还未能完全解析其作用机制。母亲会在怀孕阶段将环境影响传递给胎儿。因此，研究跨世代的表观遗传显然只能依靠父亲们。

精子中的印记

研究人员发现，高脂肪含量饮食的雄性大鼠，会使其后代胰腺出现异常的DNA甲基化。低蛋白含量饮食的雄性小鼠，会改表其后代肝脏的胆固醇基因表达。而雄性糖尿病前期小鼠的精子中存在异常的甲基化，并且会提高后两代小鼠患糖尿病的风险。（推荐阅读：中科院孙青原研究组PNAS解析糖尿病的跨代遗传）

这些动物研究引起了广泛的争议，不过最具争议性的研究来自于华盛顿州立大学的Michael Skinner。他的团队将怀孕的大鼠暴露在大剂量的杀虫剂和杀菌剂中，导致其后代出现器官损伤。其中雄性后代的精子发生了DNA甲基化改变，而这种改变至少延续了四代。

不过，至少有两个团队未能重复Skinner的数据，而且Skinner实验室的一名博士后被发现伪造了另一篇相关文章中的数据。但Skinner指出，已经有一些研究团队成功重复了他的实验，而那些未能重复的团队使用的方法并不恰当。

甲基化机制

解释跨世代的表观遗传机制并不容易，因为大多数这类研究总是涉及到过多的因素。而Dias的研究在这方面很有优势，因为与苯乙酮结合的特定受体是由Olfr151这一个基因编码的。Dias等人在文章中指出，恐怖性气味的信息降低了小鼠精子中Olfr151的甲基化水平。这种改变在小鼠后代的DNA中得以延续，提高了该受体的表达水平，增强了动物对这种气味的敏感性。

但这其中的因果关系并不紧密，“依然没有超出‘可能性’的范畴，我们并未弄清这类信息跨世代遗传的具体机制，”Emory大学的发育遗传学家William Kelly指出。

其他途径

尽管没什么人否定表观遗传现象，但人们对目前提出的作用机制还持有异议。也许嗅觉研究中的DNA甲基化只是另一种机制的副产品。例如组蛋白上的化学印记也可以在世代间遗传。也有报道显示，microRNA的表达模式也可以遗传并影响基因的表达。此外，还有研究者提出了一些另类的途径，包括可以转递遗传性状的朊蛋白，以及精液中的某种影响基因表达的成分等等。

如果表观遗传基因涉及了DNA甲基化、组蛋白或者RNA， 那么在接下来的几年中这一领域可能出现重大的进展。但如果是一个全新的机制，那么人们可能需要数十年才能解开这个谜题。

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生物通编辑：叶予

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