NEJM头条：艾滋病基因治疗传捷报

来自宾夕法尼亚大学的研究人员，成功对12名HIV阳性患者的免疫细胞进行遗传工程改造使之能抵御感染，并降低了一些完全脱离抗逆转录病毒药物治疗(ADT)患者的病毒载量——其中一名患者已无法检测到HIV病毒水平。这项研究是首次报道在人类中使用基因编辑方法，研究结果发表在《英格兰医学杂志》（NEJM）上。

　　

生物通报道  来自宾夕法尼亚大学的研究人员，成功对12名HIV阳性患者的免疫细胞进行遗传工程改造使之能抵御感染，并降低了一些完全脱离抗逆转录病毒药物治疗(ADT)患者的病毒载量——其中一名患者已无法检测到HIV病毒水平。这项研究是首次报道在人类中使用基因编辑方法（立即索取Sigma CRISPRs产品的最新资料），研究结果发表在《英格兰医学杂志》（NEJM）上。

这项I期研究由来自宾夕法尼亚大学医学院、阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员和加州“Sangamo BioSciences”生物医学公司的科学家们合作完成。Sangamo BioSciences开发了临床实验中所采用的锌指核酸酶（ZFN）技术（索取CompoZr ZFN技术的更多资料！）和T细胞疗法。

宾夕法尼亚大学Perelman医学院病理学和实验医学系免疫疗法教授Carl H. June博士说：“这项研究表明了，我们可以安全有效地改造HIV患者自身的T细胞，模拟自然发生的抵抗病毒过程，输入这些遗传工程细胞，使之持续存在于体内，无需使用药物即有可能抑制病毒载量。这增强了我们的信念：改造T细胞是消除终身接受抗逆转录病毒药物治疗需要，并有可能促成HIV/AIDS功能性治愈方法的关键。”

June和他的同事们利用ZFN技术对患者的T细胞进行了改造模拟CCR5-delta-32突变。由于这种罕见突变能够提供对HIV病毒的天然抵抗引起科学界的极大兴趣，但其只存在于1%的普通群体中。通过诱导这些突变，科学家们减少了CCR5表面蛋白表达。没有CCR5，HIV无法进入，使得患者细胞能够抵御感染。

在这项研究中，研究小组将称作为SB-728-T的改造细胞输入到两组患者体内，所有患者在2009年5月-2012年6月间单次输入了大约100亿个细胞。6人从输入后的4周开始，在长达12周的时间里完全脱离抗逆转录病毒治疗，另外6名患者仍然接受抗逆转录病毒治疗。

作者们报告称这种输注是安全且可以耐受的，且在追踪随访期间测试表明改造T细胞持续存在于患者体内。初次输注1周后，测试表明患者体内的改造T细胞迅速上升。尽管在数周的时间里血液中这些细胞逐渐回落，但在ADT治疗中断期间改造细胞下降程度远小于未经改造的T细胞。研究人员还在肠相关淋巴组织中观察到有改造细胞。肠相关淋巴组织是  免疫细胞的主要储存库，也是HIV感染的重要储存库，这表明改造细胞在体内正常发挥功能及运输。

研究还表明这种方法有望抑制HIV病毒。在4名治疗中断12周的患者体内病毒载量(HIV-RNA)下降。其中一名患者的病毒载量降至低于检测限度；有趣的是，随后发现这名患者有CCR5 delta-32基因杂合突变。

Levine 说：“由于一半的受试者CCR5基因（延伸阅读：Science绘制HIV同谋者的肖像）遭受天然破坏，这种基因编辑方法是以从单亲处遗传这一突变为基础。这种情况使得我们更好地了解了这一突变，以及机体对于治疗的反应，开启了另一扇研究之门。”

在过去的6年里以CCR5突变为基础的疗法势头强劲，尤其是在一名德国患者得到“功能性”治愈后。这名男子在诊断出患有急性髓性白血病（AML）之后，接受了来自一名CCR5双等位基因突变供体的干细胞移植后，自2008年起脱离了ADT。由于异体移植有高死亡风险，需要长期住院治疗，对于没有患血癌的HIV患者而言并非是一种实用的治疗方案，研究人员正在尝试复制这一现象。但近期两名波士顿患者证实，除非供体CCR5双等位基因突变否则无法有效地清除体内的HIV，这两人本以为能够通过移植获得“功能性”治愈，却只看到病毒载量飙升。

尽管波士顿患者的结果让研究界感到失望，但却指出了对抗病毒的一些关键因素。

Penn艾滋病研究中心艾滋病临床实验部门主任Pablo Tebas博士说：“这些病例强调了需要保护T细胞免受病毒感染。波士顿的病例告诉我们，柏林患者这种情况并非是化疗或是输入供体干细胞击退了HIV；而是来自缺乏CCR5的T细胞的保护。这些程序不可能完全消除HIV病毒储存库，当病毒恢复之时T细胞易受到感染。ZFN技术保护了T细胞免受HIV感染，或许能够近乎完全地消除病毒，因为这些细胞仍然具有功能。”

进一步临床实验将在更大群的患者中评估更多的改造T细胞，以及在体内提高更多细胞持续存留时间以获得治疗效应的策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Gene Editing of CCR5 in Autologous CD4 T Cells of Persons Infected with HIV

CCR5 is the major coreceptor for human immunodeficiency virus (HIV). We investigated whether site-specific modification of the gene (“gene editing”) — in this case, the infusion of autologous CD4 T cells in which the CCR5 gene was rendered permanently dysfunctional by a zinc-finger nuclease (ZFN) — is safe.