Cell：分子伴侣结合tau蛋白引起阿尔茨海默病

Tau蛋白是阿尔茨海默氏病的原因，与折叠蛋白Hsp90结合。目前，一个国际研究小组解开了其中发挥作用的分子识别机制。可能为阿尔茨海默氏病的治疗打开新的途径。相关研究结果发表在2014年2月27日的《Cell》杂志。

　　

生物通报道：细胞内的蛋白折叠依赖于保守的分子伴侣（Hsp70和Hsp90系统）家族的复杂行动。在折叠路径中，Hsp70在早期发挥作用，而Hsp90则较晚发挥作用，由于人们对Hsp90的底物特异性知之甚少，所以这个时间选择背后的分子基础还非常神秘。

    Tau蛋白是阿尔茨海默氏病的原因，与折叠蛋白Hsp90结合。目前，由慕尼黑工业大学（TUM）和Helmholtz Zentrum Muenchen带领的一个国际研究小组，解开了其中发挥作用的分子识别机制。可能为阿尔茨海默氏病的治疗打开了新的途径。相关研究结果发表在2014年2月27日的《Cell》杂志。

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    热休克蛋白Hsp90在人体细胞内几乎所有的过程中发挥重要的作用。它们能够帮助其他蛋白折叠成三维结构，或者使受损蛋白恢复至其合适的形状。

    最近，已经有越来越多证据表明，热休克蛋白Hsp90也可能参与了tau蛋白的折叠过程。Tau蛋白在大脑细胞内的沉积，是阿尔茨海默氏病的一个象征性标志，引起神经细胞的衰退。

    然而，当溶解的tau蛋白看起来更像长的拉伸链时，Hsp90就主要结合已经预先折叠的蛋白。目前，TUM初级研究员Tobias Madl博士带领的这个国际研究小组解开了这一矛盾。

    研究人员使用非常不同的技术相结合，如核磁共振光谱、小角X射线散射和计算机模拟，成功地确定了两个生物分子之间相互作用的结构和动力学：对于Hsp90，tau蛋白看起来就像一个预折叠的较大蛋白。此外，他们能够推断出，Hsp90如何影响tau蛋白相互之间的积聚。

    Madl指出，tau蛋白的沉积能够导致阿尔茨海默氏病。他们已经发现蛋白相互作用的蛋白区域。研究人员获得了Hsp90-tau复合体中Hsp90的结构模型。Hsp90结合到tau的一个宽阔区域，包括易于积聚的重复。互补地，Hsp90中的一个106-Å长的底物结合界面，使很多低亲和力能够接触。这一模型解开了Hsp90如何特异性地选择晚期折叠中间体，以及一些疾病蛋白的悖论，对于影响结构的形成和开发阿尔茨海默氏病的未来疗法，是一个全新而重要的起点。

    除了阿尔茨海默氏病，更多的神经退行性疾病也是由蛋白积聚引起。分子伴侣也在癌症发展和囊肿性纤维化过程中发挥作用。因此，这些科学见解，为更好地了解疾病的机制，提供了重要的依据。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Hsp90-Tau Complex Reveals Molecular Basis for Specificity in Chaperone Action
Summary：Protein folding in the cell relies on the orchestrated action of conserved families of molecular chaperones, the Hsp70 and Hsp90 systems. Hsp70 acts early and Hsp90 late in the folding path, yet the molecular basis of this timing is enigmatic, mainly because the substrate specificity of Hsp90 is poorly understood. Here, we obtained a structural model of Hsp90 in complex with its natural disease-associated substrate, the intrinsically disordered Tau protein. Hsp90 binds to a broad region in Tau that includes the aggregation-prone repeats. Complementarily, a 106-Å-long substrate-binding interface in Hsp90 enables many low-affinity contacts. This allows recognition of scattered hydrophobic residues in late folding intermediates that remain after early burial of the Hsp70 sites. Our model resolves the paradox of how Hsp90 specifically selects for late folding intermediates but also for some intrinsically disordered proteinsthrough the eyes of Hsp90 they look the same.