Nature子刊：SLC30A8基因功能缺失性突变可预防2型糖尿病

在2014年3月2日的《Nature Genetics》上发表的一项研究发现，SLC30A8基因的罕见突变，可使2型糖尿病风险降低65%。

　　

生物通报道：由美国Broad研究所和麻省综合医院（MGH）的研究人员带领的一个国际小组，发现一个基因突变可减少患2型糖尿病的风险，即使在具有风险因素（如肥胖和老龄）的人群中。这项研究结果，专注于寻找2型糖尿病的新型治疗策略，如果能够研制一种可模拟这些突变的保护作用的药物，可为预防这种毁灭性疾病开辟新的途径。

    2型糖尿病影响全球超过3亿人，且患病率迅速上升。改变生活方式和现有药物能够减缓疾病的进展，但当前许多患者得不到合适的治疗。要开发一种新疗法，第一步是发现和验证一个“药物靶标“——一个人类蛋白，如果激活或抑制这个蛋白，就会引起疾病的预防和治疗。

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    当前的这项研究在2型糖尿病研究方面取得了新的突破，可指导这种疾病未来疗法的研发。在新研究中，研究人员描述了150,000名患者的遗传学分析，表明称为SLC30A8的基因的罕见突变，可使2型糖尿病风险降低65%。从多个民族的患者中所得到的结果表明，一种模拟这些突变的保护性作用的药物，可能在全球具有广泛的实用性。先前有研究证明，SLC30A8编码的蛋白在胰腺的胰岛素分泌β细胞中发挥重要的作用，这个基因中的一个常见变异，能够轻微影响2型糖尿病的风险。然而，抑制或激活这个蛋白是否是降低疾病风险的最好策略，以及可以预期有多大的效果，尚不清楚。

    本文的共同资深作者、麻省综合医院的David Altshuler教授指出：“这项工作表明，人类遗传学不仅仅是理解生物学的工具，它通过解决最具挑战性和最重要的问题——知道要靶定哪些靶点，也非常有助于新药研发。”

    利用人类遗传学来发现保护性基因突变，具有巨大的潜力。已有研究发现，CCR5基因突变能够防御HIV感染，已经研发出阻断CCR5蛋白的药物。当研究人员发现PCSK9基因突变能够降低胆固醇水平和心脏病风险时，快速研发出了新的降胆固醇药物。这一新的2型糖尿病研究，发表在2014年3月2日的《Nature Genetics》上，表明CCR5和PCSK9可能仅仅是个开始，但是还需要大量的样品和仔细调查，以发现具有相同保护特性的其他基因。

    这项研究产生于2009年开始的一项研究合作计划，包括Broad研究所、麻省综合医院、辉瑞制药公司和隆德大学糖尿病中心，致力于发现降低2型糖尿病风险的基因突变。研究小组选择具有糖尿病严重风险因素（例如高龄和肥胖）的人，他们从未得过糖尿病，确切地说具有正常的血糖水平。研究人员将重点放在一组以前被认定为在2型糖尿病中发挥作用的基因，利用下一代测序来搜索罕见的基因突变。

    该研究小组发现一个基因突变似乎能破坏SLC30A8基因的功能，在瑞典和芬兰的非糖尿病个体中，这个突变非常丰富。其保护性能非常令人惊讶，因为小鼠研究已经表明，SLC30A8突变可能产生相反的效果——增加而不是减少2型糖尿病风险。然而，因为在芬兰之外这个特定的遗传变异非常罕见，所以很难获得更多的证据来证实Broad/MGH/Pfizer Inc./Lund小组的最初发现。

    后来，在2012年，这些未发表的结果被人类遗传学研究与分析公司deCODE Genetics共享，该公司在一个冰岛人群体中发现的第二个突变似乎也能破坏SLC30A8基因的功能。这个突变能够独立降低2型糖尿病的风险，也能降低非糖尿患者的血糖水平，而没有明显的不利后果。

    deCODE Genetics的总裁Kari Stefannson称：“这一发现强调了大洋两岸的人类遗传学专家合作所取得的成绩。使我们能够找到对疾病风险具有很大影响的罕见突变。”

    最后，该研究小组着手研究， SLC30A8保护性突变的影响是否仅限于芬兰和冰岛人口中发现的两个突变。作为美国国立卫生研究院资助的T2D-GENES Project的一部分，Broad研究所对来自多民族的13,000份样本进行了测序。T2D-GENES Project加入了研究合作，在相同基因中发现了十个突变，再次发现了保护性作用。结合所有这些结果证实，遗传SLC30A8缺陷版本的一个拷贝，就会使糖尿病风险降低65%。

    辉瑞制药公司的副总经理Tim Rolph指出：“通过这种合作，我们能够确定基因功能缺失有关的遗传突变，它们能够预防2型糖尿病。这种遗传学相关性，为糖尿病的发病机制提供了重要的见解，可使我们发现新的药物作用靶点，最终研制出新的药物。”

    在实验室实验中，Altshuler研究小组表明，保护性基因突变能够破坏SLC30A8编码蛋白（称为ZnT8）的正常功能。ZnT8蛋白将锌运输到胰岛素产生β细胞中，在那里，锌在胰岛素结晶化过程中发挥重要的作用。ZnT8功能的降低到底如何发挥保护性作用，仍然不得而知。

   这一研究代表了Broad研究所、麻省综合医院、辉瑞公司、德隆大学、deCODE genetics和T2D-GENES Consortium的研究人员进行的国际合作计划的成果，涉及世界各地的很多大学和医院。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Loss-of-function mutations in SLC30A8 protect against type 2 diabetes
Abstract: Loss-of-function mutations protective against human disease provide in vivo validation of therapeutic, but none have yet been described for type 2 diabetes (T2D). Through sequencing or genotyping of ~150,000 individuals across 5 ancestry groups, we identified 12 rare protein-truncating variants in SLC30A8, which encodes an islet zinc transporter (ZnT8) and harbors a common variant (p.Trp325Arg) associated with T2D risk and glucose and proinsulin . Collectively, carriers of protein-truncating variants had 65% reduced T2D risk (P = 1.7 × 10−6), and non-diabetic Icelandic carriers of a frameshift variant (p.Lys34Serfs*50) demonstrated reduced glucose levels (−0.17 s.d., P = 4.6 × 10−4). The two most common protein-truncating variants (p.Arg138* and p.Lys34Serfs*50) individually associate with T2D protection and encode unstable ZnT8 proteins. Previous functional study of SLC30A8 suggested that reduced zinc transport increases T2D risk, and phenotypic heterogeneity was observed in mouse Slc30a8 knockouts. In contrast, loss-of-function mutations in humans provide strong evidence that SLC30A8 haploinsufficiency protects against T2D, suggesting ZnT8 inhibition as a therapeutic strategy in T2D prevention.