Leukemia：外显子组测序解析婴儿白血病

婴儿白血病是一种极其罕见的致命癌症，但对其遗传学了解甚少。在2014年1月份的《白血病》（Leukemia）杂志上发表的一项最新研究表明，婴儿白血病患儿，可能从父母那里遗传了有害的遗传变异组合，这种组合可使他们极具疾病易感性。

　　

生物通报道：根据华盛顿大学医学院和明尼苏达大学的一项最新研究，出生后一年内患白血病的婴儿，可能从父母那里遗传了一种不幸的遗传变异组合，这种组合可使他们极易受到疾病的影响。该研究结果发表在2014年1月份的《白血病》（Leukemia）杂志上。

婴儿白血病（Infant leukemia，IL），界定为出生后一年内发生的白血病，是一种极其罕见、散发性但通常致命的癌症。长期以来，医生们大惑不解的是，为什么只有几个月大的婴儿有时会患上癌症。因为婴儿并没有足够长的时间来积累关键数量的致癌突变。（阅读更多白血病相关新闻：Biomaterials：德国科学家研制出人造骨髓；Lancet：一类新药可降低骨髓移植术的副作用 ）

本文的资深作者、华盛顿大学的儿科肿瘤学家Todd Druley博士，在圣路易斯儿童医院接待了很多患者，他说：“患儿的父母总是问，为什么他们的孩子会患上白血病，很遗憾，我们几乎没有什么答案。我们的这项研究表明，患白血病的婴儿从父母那里遗传了很强的疾病遗传易感性。”

这些孩子可能从父母那里继承了罕见的遗传变异，单独来自一方的遗传变异不会造成问题，但是双方的遗传变异组合在一起，就会使婴儿面临白血病高风险。Druley指出，通常来说这些变异发生在儿童白血病相关基因中。

白血病很少发生在婴儿中，在美国每年大约只有160例。但是，不同于儿童白血病——大多数可以治愈，患上白血病的婴儿有大约一半会死于这种疾病。

对23名白血病患儿及其母亲的健康细胞DNA中的所有基因，研究人员进行了外显子组测序。研究健康细胞中的基因，可有助于研究人员理解母亲将哪种遗传变异遗传给了孩子，并且通过排除过程，科学家们可以确定父亲对婴儿DNA的贡献。

在所研究的家庭中，都没有儿科癌症史。科学家们还测定了25名健康儿童的DNA序列作为对照。

Druley指出：“我们测定了每个单基因的序列，发现白血病患儿天生具有过多的白血病相关的有害基因变化。每个孩子的父母双方，都在其DNA中携带一些有害的遗传变异，偶然间他们的孩子遗传了所有这些变化。”

在该家庭中的其他孩子没有患上白血病，这是因为，就像掷骰子游戏一样，他们没有遗传相同的有害遗传变化组合。

Druley称，单单继承了这些突变，还不太可能导致婴儿患上癌症。更确切地说，婴儿可能仅仅需要在骨髓细胞（白血病起源于那里）中积累很少的其他基因错误，就会在如此短的时间跨度内患上癌症。

现在，Druley及其同事们想更详细地研究这些可遗传的变异，以了解它们如何引起了白血病的发展。最终，随着进一步的研究，我们也许有可能使用一种称为“基因编辑（genetic editing）”的技术，将有害基因从易患白血病婴儿的DNA上“切割”下来，把它换成相同基因的一个健康版本，从而使婴儿及其家庭免于一纸毁灭性的诊断。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Excess congenital non-synonymous variation in leukemia-associated genes in MLL− infant leukemia: a Children’s Oncology Group report
Abstract：Infant leukemia (IL) is a rare sporadic cancer with a grim prognosis. Although most cases are accompanied by MLL rearrangements and harbor very few somatic mutations, less is known about the genetics of the cases without MLL translocations. We performed the largest exome-sequencing study to date on matched non-cancer DNA from pairs of mothers and IL patients to characterize congenital variation that may contribute to early leukemogenesis. Using the COSMIC database to define acute leukemia-associated candidate genes, we find a significant enrichment of rare, potentially functional congenital variation in IL patients compared with randomly selected genes within the same patients and unaffected pediatric controls. IL acute myeloid leukemia (AML) patients had more overall variation than IL acute lymphocytic leukemia (ALL) patients, but less of that variation was inherited from mothers. Of our candidate genes, we found that MLL3 was a compound heterozygote in every infant who developed AML and 50% of infants who developed ALL. These data suggest a model by which known genetic mechanisms for leukemogenesis could be disrupted without an abundance of somatic mutation or chromosomal rearrangements. This model would be consistent with existing models for the establishment of leukemia clones in utero and the high rate of IL concordance in monozygotic twins.