著名学者联手打造ALS转基因猪模型

　　

生物通报道：肌萎缩侧索硬化ALS也被称为渐冻人症，是一种进程性的神经退行性疾病，会严重破坏大脑和脊髓中的运动神经元。这些神经细胞的死亡使神经冲动无法传递到肌肉纤维，从而引起肌无力、瘫痪、和呼吸系统衰竭所导致的死亡。

人类铜/锌超氧化物歧化酶基因（hSOD1）是首个被发现的ALS突变基因。目前，人们已经陆续在ALS患者中发现150个SOD1致病突变，并在这些突变的基础上构建了不少ALS动物模型。

突变SOD1转基因鼠是目前用得最为广泛的ALS动物模型，为人们提供了许多重要的疾病线索。（相关研究如：PNAS阻断渐冻症的传播路径）然而，SOD1在绝大多数ALS小鼠模型中发生了过表达，而且鼠类寿命太短无法完全模拟ALS患者大脑中发生的病理学变化。这可能是因为小型动物与人类之间，存在较大的解剖学、基因组学和生理学差异。在这种情况下，SOD1小鼠模型中的研究成果很难转化为可用于临床的治疗药物。所以，开发大型动物ALS模型非常重要。

日前，中科学广州生物医药与健康研究院、中科学遗传与发育生物学研究所和南方医科大学的科学家们，通过体细胞核移植（SCNT）技术构建了ALS转基因猪模型。研究显示，这些转基因猪出现了年龄依赖性的运动障碍，可以模拟人类ALS的早期症状和神经病理学特征。这项研究于二月二十八日发表在Cell Research杂志上。

从解剖学和遗传学角度看，猪与人类非常相似，这种动物已经被许多生物医学研究采用。更重要的是，人们可以通过体细胞核移植技术生成转基因猪。此前，这一研究团队就曾经通过SCNT技术构建过亨廷顿舞蹈病的转基因猪模型。

在这项研究中，研究人员构建了携带突变hSOD1（G93A）的转基因猪。这些转基因猪表现了出剂量和年龄依赖性的运动神经元退化。研究人员发现，转基因猪在ALS早期阶段会出现细胞核内的包涵体，这一点与ALS患者一致，而小鼠模型就无法模拟这一现象。

此外研究人员还发现，转基因猪的大脑中出现了SOD1与PCBP1的结合，这也是未曾在小鼠大脑中观察到的现象。研究指出，SOD1和PCBP1的相互作用使SOD1在细胞核中累积，而这对于大型动物甚至人类的ALS发展非常关键。

文章的通讯作者分别是：中科学广州生物医药与健康研究院的赖良学研究员，中科学遗传与发育生物学研究所的李晓江研究员，南方医科大学广东神经外科研究所的肖志成教授，以及南方医科大学珠江医院神经外科研究所的姜晓丹教授。

 

生物通推荐原文摘要：

Species-dependent neuropathology in transgenic SOD1 pigs

Mutations in the human copper/zinc superoxide dismutase 1 (hSOD1) gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). It remains unknown whether large animal models of ALS mimic more pathological events seen in ALS patients via novel mechanisms. Here, we report the generation of transgenic pigs expressing mutant G93A hSOD1 and showing hind limb motor defects, which are germline transmissible, and motor neuron degeneration in dose- and age-dependent manners. Importantly, in the early disease stage, mutant hSOD1 did not form cytoplasmic inclusions, but showed nuclear accumulation and ubiquitinated nuclear aggregates, as seen in some ALS patient brains, but not in transgenic ALS mouse models. Our findings revealed that SOD1 binds PCBP1, a nuclear poly(rC) binding protein, in pig brain, but not in mouse brain, suggesting that the SOD1-PCBP1 interaction accounts for nuclear SOD1 accumulation and that species-specific targets are key to ALS pathology in large mammals and in humans.