浙江大学Nature子刊揭示癌症转移新机制

　　

生物通报道  来自浙江大学生命科学研究院、荷兰莱顿大学医学中心等机构的研究人员在新研究中证实，核受体NR4A1通过激活TGF-β信号促进了乳腺癌侵袭和转移。这一研究发现在线发表在3月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

浙江大学的张龙（Long Zhang）教授和Peter ten Dijke教授是这篇论文的共同通讯作者。张龙教授的主要研究方向是细胞信号转导、细胞信号与肿瘤转移。Peter ten Dijke教授现任职浙江大学和荷兰莱顿大学医学中心，主要研究方向是TGFβ家族成员通过（CO）受体和细胞内SMAD途径对细胞产生的影响，以及在癌症、血管和骨骼疾病中TGF-β家族信号传导的异常。

癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，而癌转移则是导致癌症病人死亡和预后复发的最主要原因，其中90%以上的癌症患者是死于癌转移(延伸阅读：Cell解答癌细胞脑转移之谜）。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，这种疾病通常发生在乳房腺上皮组织，发病率占各种恶性肿瘤的7-10%，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见恶性肿瘤之一。在乳腺癌患者体内，常常在肺脏、淋巴结和骨髓发现继发性肿瘤。解析乳腺癌细胞的侵袭转移分子机理，对于找到新的抗肿瘤转移药物靶标，开发出有效的抗癌治疗具有重要的意义。

转化生长因子-β(TGF-β)是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，几乎作用于所有细胞，控制细胞的一系列生命活动，包括细胞增殖、分化、细胞外基质重建和胚胎发育。一旦TGF-β的信号通路发生改变，能引起如肿瘤、组织纤维化，自身免疫性疾病及心脑血管疾病多种疾病。近年来的报道表明，TGF-β信号在人类多种肿瘤如胃肠道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌肿瘤的恶性转化、浸润及转移中均扮演重要角色，且能影响肿瘤细胞对化疗的敏感程度。因而，这一信号通路被视作是重要的癌症潜在治疗靶点。

在这篇文章中，利用全基因组cDNA筛查研究人员确定了核受体NR4A1是TGF-β信号一个强有力的激活因子。NR4A1通过加速AXIN2–RNF12/ARKADIA诱导SMAD7降解促进了TGF-β/SMAD信号。研究人员证实，NR4A1与SMAD7和AXIN2相互作用，有力且直接地诱导了AXIN2表达。丧失NR4A1会抑制TGF-β诱导的上皮间质转化和转移，而少量异位表达NR4A1则可以一种TGF-β依赖性方式刺激转移。

重要的是，研究人员发现炎性细胞因子可有力地诱导NR4A1表达，在体内外促成TGF-β介导的乳腺癌细胞迁移、侵袭和转移。值得注意的是，在有高度免疫浸润的乳腺癌患者中NR4A1表达升高，且NR4A1表达与磷酸化的SMAD2水平呈弱相关，是不良预后的一个指标。

这些研究结果表明了，在乳腺癌中炎症诱导的NR4A1是促癌TGF-β信号过度激活的一个重要的决定因子。新研究对明确乳腺癌的发生原因、早期诊断及临床治疗有重要意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nuclear receptor NR4A1 promotes breast cancer invasion and metastasis by activating TGF-β signalling

In advanced cancers, the TGF-β pathway acts as an oncogenic factor and is considered to be a therapeutic target. Here using a genome-wide cDNA screen, we identify nuclear receptor NR4A1 as a strong activator of TGF-β signalling. NR4A1 promotes TGF-β/SMAD signalling by facilitating AXIN2–RNF12/ARKADIA-induced SMAD7 degradation. NR4A1 interacts with SMAD7 and AXIN2, and potently and directly induces AXIN2 expression. Whereas loss of NR4A1 inhibits TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis, slight NR4A1 ectopic expression stimulates metastasis in a TGF-β-dependent manner……

作者简介：

张龙

浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师
 
教育背景
1999-2003：四川大学生物学基地班 学士
2003-2008：清华大学生物科学与技术系 博士

工作经历
2008-2013：荷兰莱顿大学医学中心（LUMC）博士后
2013 : 荷兰莱顿大学医学中心（LUMC）研究助理教授
2013年9月至今 : 浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师

研究方向: 细胞信号转导，细胞信号与肿瘤转移。

Ten Dijke教授

1991年博士毕业于荷兰Wageningen大学；随后在瑞典 Ludwig癌症研究所从事博士后研究，于1994年开始独立领导研究团队；1999年，他回到荷兰，在荷兰癌症研究所从事研究；2005年，他作为分子细胞学教授来到Leiden大学医学中心。Ten Dijke教授实验室的主要研究方向是TGFβ家族成员通过（CO）受体和细胞内SMAD途径对细胞产生的影响，以及在癌症、血管和骨骼疾病中TGFβ家族信号传导的异常。