Science：唐氏综合症能否治愈

研究者们在进行着不懈的努力，希望能够根除唐氏综合症。他们主要有两个思路，其一是引导胚胎的大脑发育回到正轨，其二是失活额外的21号染色体，解决疾病的病因。“这是一个可以实现的目标，”Tufts大学的胎儿遗传病专家Diana Bianchi说。

　　

生物通报道：人们一直认为唐氏综合症中的认知症状过于复杂，这种永久性损伤无法通过药物治愈。麻省总医院的Brian Skotko和许多研究者一样，一直希望能够推翻这一结论。

为了减轻唐氏综合症患者的智力缺陷，目前有两个主要的药物临床测试正在进行。其中一种药物的靶标是一个化合物，这种化合物在唐氏综合症和阿尔茨海默症患者的血液中含量更高。另一种药物针对的是抑制性神经递质系统，这种系统会抑制唐氏综合症患者的大脑活性。Skotko指出，如果这些药物能够起作用，将为成年后的唐氏综合症患者带来独立生活的希望，

与此同时，一些研究者们还在进行着不懈的努力，希望能够根除唐氏综合症。他们主要有两个思路，其一是引导胚胎的大脑发育回到正轨，其二是失活额外的21号染色体，解决疾病的病因。“这是一个可以实现的目标，”Tufts大学的胎儿遗传病专家Diana Bianchi说。

早期干预

目前的药物临床试验主要针对的是成年的唐氏综合症患者，这些药物如果效果不佳，很可能是因为患者接受治疗的时间太晚，Bianchi说。

唐氏综合症患者的大脑成熟后比正常水平小20%，其中的神经元更少，并且会出现异常的细胞连接。Johns Hopkins大学的Roger Reeves研究了唐氏综合症的鼠类模型，揭示了大脑发育初期发生的异常。研究显示，受到疾病影响最大的区域主要有：海马体，负责高级认知功能的前额皮质，以及协调运动、学习、注意力和语言的小脑。

Reeves对小脑最感兴趣。他注意到，在正常大脑发育过程中，小脑中的一群神经干细胞在出生后第二天开始疯狂分裂。而在他研究的唐氏综合症小鼠中，细胞似乎缺乏这一步骤，结果使小脑无法达到正常大小，也无法行使正常功能。

为此，Reeves采用了一个强力生长因子Sonic hedgehog。他在唐氏综合症小鼠出生后，向它们的小脑中注射这种生长因子。他惊讶的发现只需注射一次，就可以使小脑以正常速度发育到正常的大小。研究指出，一些小鼠长大以后学习缺陷得到了缓解，他的这项研究发表在Science Translational Medicine上。

然而仅基于这样的小鼠实验，还不能对诊断为唐氏综合症的胎儿进行相应治疗，麻省大学医学院的细胞生物学家Jeanne Lawrence说。“你认为可以根据小鼠研究就对儿童或孕妇用药么？”

关闭多余的染色体

Lawrence及其团队去年夏天在Nature杂志上公布了一个“沉默”多余21号染色体的新技术。她向21号染色体的一个拷贝插入XIST基因。正常情况下XIST位于X染色体上，负责关闭女性两个X染色体中的一个。据Lawrence介绍，这一基因会产生一个长链RNA，覆盖住染色体，并启动阻断基因转录的蛋白。

Lawrence采用的是来自唐氏综合症患者的多能干细胞，她通过插入XIST基因，成功关闭了整个额外的21号染色体。研究显示，被“沉默”的细胞可以正常发育。这一策略不仅可以成为研究唐氏综合症的有力工具，还可以帮助人们进行药物测试。

下一步，Lawrence打算从唐氏综合症小鼠模型提取神经干细胞，并用XIST进行处理，然后将它们移植回小鼠的海马体，看看这些细胞是否能够增殖，小鼠是否能够恢复学习记忆的能力。她还计划向小鼠海马体的神经干细胞直接输入XIST基因，看是否能够校正大脑的发育和功能。

不过，XIST治疗离临床应用还有很长一段距离。抛开技术问题不谈，这种强大的基因治疗策略往往面临着难以逾越的伦理障碍，对于产前治疗来说尤其如此。

 

生物通编辑：叶予

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