《Cell Reports》：治疗线粒体疾病的潜在靶标

尽管人们对这种遗传性线粒体疾病的病理学有相当深入的理解，但是还没有开发出治疗它们的方法。目前 ,美国Whitehead 研究所的研究人员，发现了如何挽救这些经受线粒体功能障碍的细胞，这一发现可为这类疾病带来新的疗法。相关研究结果发表在2014年3月27日的《Cell Reports》杂志。

　　

生物通报道：线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，有细胞“动力工厂”之称，ATP对于正确的细胞功能必不可少。线粒体病(mitochondrial disorders)是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。

在各种疾病中经常能观察到线粒体缺陷，包括癌症、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，是许多遗传性线粒体疾病的标志，这些疾病包括从肌肉无力到器官衰竭范围内的的各种临床表现。尽管人们对这种遗传性线粒体疾病的病理学有相当深入的理解，但是还没有开发出治疗它们的方法。

但现在，美国Whitehead 研究所David Sabatini实验室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy，发现了如何挽救这些经受线粒体功能障碍的细胞，这一发现可为这类疾病带来新的疗法。

为了发现可挽救这些细胞的遗传突变，Chen和Birsoy在Whitehead前任研究人员Thijn Brummelkamp开发的一个单倍体遗传系统中，模仿线粒体功能障碍。他们用抗霉素（antimycin）抑制线粒体功能后，发现ATPIF1基因钝化的突变细胞可免于线粒体功能丧失。

ATP酶抑制因子ATPIF1，是一个备份系统的一部分，可拯救饥饿的细胞。当细胞丧失氧气和糖分时，平时生产ATP的一个线粒体复合物（称为ATP合成酶），会转变成消耗ATP，这种状态对于一个已经饥饿的细胞可能是有害的。ATPIF1可与ATP合成酶相互作用，来关闭ATP合成酶，并阻止它消耗线粒体的ATP供应，在这个过程中，线粒体膜电位也变得更坏。

相关研究结果发表在《Cell Reports》杂志，Chen和Birsoy是共同第一作者。Chen指出：“在这些线粒体功能障碍疾病中，某种意义上，这种状态对于细胞是一种虚假的饥饿状态——其实有充足的养分，但是因为线粒体正常功能被阻断，线粒体就表现的好像没有足够的氧气一样。所以在这些情况下，激活ATPIF1并不好，因为周围还有许多营养可提供ATP。相反，阻断ATPIF1则具有治疗性，因为这能够使膜电位得以维持。”

具有严重线粒体疾病的患者其肝细胞经常受到影响，所以Chen和Birsoy检测了线粒体功能障碍在对照小鼠和ATPIF1敲除小鼠肝细胞中的影响。与具有正常ATPIF1活性的肝细胞相比，具有ATPIF1抑制功能的肝细胞，再次更好地应对了线粒体功能障碍。

Birsoy称：“这很简单——如果你摆脱了ATPIF1，你就会在线粒体功能障碍存在的情况下存活。根据目前为止我们所观察到的结果，在小鼠中阻断ATPIF1并没有严重的副作用。”

Chen和Birsoy下一步计划检测ATPIF1抑制在线粒体障碍小鼠模型中的效果。然后，他们将试图发现可有效阻断ATPIF1功能的疗法。（生物通：王英）

延伸阅读：通过选择卵子或可避免线粒体疾病。 

生物通推荐原文摘要：
Inhibition of ATPIF1 Ameliorates Severe Mitochondrial Respiratory Chain Dysfunction in Mammalian Cells
Summary：Mitochondrial respiratory chain disorders are characterized by loss of electron transport chain (ETC) activity. Although the causes of many such diseases are known, there is a lack of effective therapies. To identify genes that confer resistance to severe ETC dysfunction when inactivated, we performed a genome-wide genetic screen in haploid human cells with the mitochondrial complex III inhibitor antimycin. This screen revealed that loss of ATPIF1 strongly protects against antimycin-induced ETC dysfunction and cell death by allowing for the maintenance of mitochondrial membrane potential. ATPIF1 loss protects against other forms of ETC dysfunction and is even essential for the viability of human  cells lacking mitochondrial DNA, a system commonly used for studying ETC dysfunction. Importantly, inhibition of ATPIF1 ameliorates complex III blockade in primary hepatocytes, a cell type afflicted in severe mitochondrial disease. Altogether, these results suggest that inhibition of ATPIF1 can ameliorate severe ETC dysfunction in mitochondrial pathology.