刘勇研究员Nature子刊揭示代谢信号调控新机制

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院的研究人员证实，肝IRE1α通过XBP1s- PPARα信号轴调控了禁食诱导的代谢适应程序，这一研究发现发表在3月27日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是中科院上海生命科学研究院的刘勇（Yong Liu）研究员。其课题组主要研究方向是调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子与细胞机制，探讨营养失衡导致慢性代谢性疾病、特别是肥胖症和2型糖尿病的发病机制，并在此基础上探索进行营养干预和预防的新颖分子靶位。

内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）作为真核细胞中蛋白质折叠加工与质量监控、脂类合成与分泌的重要细胞器，其稳态平衡对于维持细胞功能至关重要。当内质网不能承担蛋白折叠的高负荷或内质网中脂类代谢发生异常，就会引发细胞内质网应激（ER Stress）而激活未折叠蛋白响应(Unfolded Protein Response, UPR)，从而增强内质网的应对处理能力。近期大量研究显示，内质网应激是连接肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理机制之一（延伸阅读：Nature子刊阐析“垃圾”DNA与糖尿病）。

内质网跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一种在进化上具有高度保守性的内质网应激感应分子。IRE1α集蛋白激酶与核糖核酸内切酶活性于一体，可以通过自身磷酸化被激活，在细胞应激状况下参与决定细胞的生死命运，所以对于细胞功能的维持具有举足轻重的作用。尽管在前期的一些研究证实了，IRE1α信号通路参与了调控胰岛素生物合成的过程。但目前对于这一信号通路的确切代谢作用仍知之甚少。

在这篇新文章中，研究人员证实肝IRE1α作为营养传感器，调控了对禁食的代谢适应。他们发现持续长时间食物缺乏或消耗生酮饮食，可激活小鼠肝脏中的IRE1α-XBP1信号通路。在慢性禁食或生酮饮食情况下，特异性地除去肝细胞中的Ire1α可以损害肝脏中的脂肪酸β-氧化及生酮作用导致脂肪肝；而在肝脏中特异性地恢复XBP1s可逆转无IRE1α小鼠的缺陷。XBP1s直接结合并激活了饥饿反应的主要调控因子PPARα的启动子。

这些研究结果证实，在饥饿条件下肝IRE1α通过XBP1s–PPARα信号轴刺激线粒体β-氧化和生酮作用，促进了适应性的燃料利用转变。

（生物通：何嫱）

作者简介：

刘勇

1995年毕业于美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业，获博士学位。1995－2000年在美国加州大学Santa Barbara分校分子细胞与发育生物学系做博士后； 2000任美国加州AlleCure/Mannkind生物工程医药公司R&D部门Senior Scientist；2003年任上海生科院营养所担任研究员； 现任中科院上海生命科学研究院营养科学研究所糖尿病研究团队研究员，博士生导师，课题组长； 主要研究工作：利用细胞系统和特定小鼠与果蝇模式系统，借助生物化学、遗传学和分子细胞生物学手段，研究调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子与细胞机制，探讨营养失衡导致慢性代谢性疾病、特别是肥胖症和2型糖尿病的发病机制，并在此基础上探索进行营养干预和预防的新颖分子靶位。目前主要进行的研究内容有：1）RNA编辑（RNA Editing）介导的基因表达与功能调控和内质网应激(ER Stress)信号通路的调节在胰岛β细胞、特别是胰岛素分泌通路中的功能角色；2）瘦素信号转导对脂肪合成通路的调控功能以及与糖脂代谢紊乱在机制上的关联；3）肥胖与糖脂代谢紊乱干预的分子与细胞基础。入选中科院****。

生物通推荐原文摘要：

Hepatic IRE1α regulates fasting-induced metabolic adaptive programs through the XBP1s–PPARα axis signalling

Although the mammalian IRE1α-XBP1 branch of the cellular unfolded protein response has been implicated in glucose and lipid metabolism, the exact metabolic role of IRE1α signalling in vivo remains poorly understood. Here we show that hepatic IRE1α functions as a nutrient sensor that regulates the metabolic adaptation to fasting. We find that prolonged deprivation of food or consumption of a ketogenic diet activates the IRE1α-XBP1 pathway in mouse livers. Hepatocyte-specific abrogation of Ire1α results in impairment of fatty acid β-oxidation and ketogenesis in the liver under chronic fasting or ketogenic conditions, leading to hepatosteatosis; liver-specific restoration of XBP1s reverses the defects in IRE1α null mice. XBP1s directly binds to and activates the promoter of PPARα, the master regulator of starvation responses. Hence, our results demonstrate that hepatic IRE1α promotes the adaptive shift of fuel utilization during starvation by stimulating mitochondrial β-oxidation and ketogenesis through the XBP1s–PPARα axis.