《Cancer Research》：乳腺癌和卵巢癌高危人群的新疗法

目前，英国贝尔法斯特女王大学的癌症研究人员取得的一项突破，可为乳腺癌和卵巢癌高危女性开辟新的疗法。这项新成果，可能意味着，受BRCA1影响的女性可以使用现有药物来降低她们的患病风险，而不必经受不可逆的外科手术。相关研究结果最近发表在美国癌症研究学会出版的著名期刊《Cancer Research》。

　　

生物通报道：目前，英国贝尔法斯特女王大学的癌症研究人员取得的一项突破，可为乳腺癌和卵巢癌高危女性开辟新的疗法。

目前在英国，大约有1/1000的女性携带BRCA1基因突变，知名女演员安吉丽娜朱莉也因携带这个突变，接受了双侧乳腺切除术。这些女性在其一生中，具有85%的患乳腺癌风险和高达40%的患卵巢癌风险。直到现在，预防性手术——乳腺切除术和卵巢切除术，一直是降低这两种癌症患病风险的唯一方法。相关阅读：利用基因预测乳腺癌风险引发国际争议。

贝尔法斯特女王大学癌症研究和细胞生物学中心（CCRCB）的研究人员所取得的这项新成果，可能意味着，受BRCA1影响的女性可以使用现有药物来降低她们的患病风险，而不必经受不可逆的外科手术。而且，这种治疗将为一些高危女性开辟这样一种可能性，即她们有可能只切除一侧卵巢，仍然具有生育能力。

由CCRCB的Kienan Savage博士和Paul Harkin教授指导的这项新研究证明，高水平雌激素和DNA损伤之间存在直接的关联，在乳腺和卵巢中DNA损伤会导致癌症。科学家们特别发现，携带BRCA1突变的女性的细胞，不能有效的对抗存在于所有女性乳腺和卵巢中的高水平雌激素，因此易受DNA损伤的侵害。

多年来，科学界对于雌激素、乳腺/卵巢癌和BRCA1突变之间的关系有过猜测，但是直到现在也没有得到证明。

Kienan Savage博士表示：“这一发现，对于携带BRCA1基因突变女性的管理非常的重要。这是第一次有可靠的证明表明，在携带BRCA1基因突变的女性中，是雌激素引发了癌症。根据这一发现，我们现在有机会提出一种手术的替代疗法。也提出了这样一种可能性，即如果需要的话，可以在一段时间内中断治疗，让患者生育孩子。”

“让我们感到兴奋的还有，目前有市售药物可以关闭雌激素的产生。从理论上来说，我们可以使用这些药物，以化学方法来降低那些不必使用切除手术的女性体内的雌激素产量。”

这项研究已经持续了四年，由英国Cancer Focus NI和Cancer Research资助。相关研究结果最近发表在美国癌症研究学会出版的著名期刊《Cancer Research》。论文报道，在雌激素受体-α阴性乳腺细胞中，雌激素和雌激素代谢物可引起DNA双链断裂（DSB），BRCA1是修复这些DSBs、阻止代谢物诱导的基因组不稳定性所必需的。研究还发现，BRCA1还通过抑制乳腺细胞中的雌激素代谢酶转录，调控雌激素代谢和代谢物介导的DNA损伤。最后，研究人员利用一种具有杂合BRCA1致病突变的敲入（knock-in）人细胞模型，展示了BRCA1单倍剂量不足如何影响这些过程。

贝尔法斯特女王大学CCRCB主任David Waugh教授称：“总的来说，CCRCB研究人员取得的这一突破，对于携带BRCA1基因的女性和癌症研究界是一个好消息。关键是，它揭示了更多关于乳腺癌和卵巢癌发病机制的信息。Kienan Savage博士和Paul Harkin教授的这项工作，是贝尔法斯特女王大学正在从事的世界领先研究的另一个例子，可继续推动知识进步和改变生活。”

北爱尔兰癌症中心的首席执行官Roisin Foster指出：“癌症中心很高兴资助这一突破性的乳腺癌研究，在不久的将来，这项研究将会造福全世界女性。”

当前，研究人员正在寻求资金开展临床试验，希望在12个月内开始试验。设想是，首先在12名女性中利用两种药物联合进行为期3个月的试验，利用活检、血液和尿液样本来追踪DNA损伤。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
BRCA1 DEFICIENCY EXACERBATES ESTROGEN INDUCED DNA DAMAGE AND GENOMIC INSTABILITY
Abstract：Germline mutations in BRCA1 predispose carriers to a high incidence of breast and ovarian cancers. BRCA1 functions to maintain genomic stability through critical roles in DNA repair, cell cycle arrest and transcriptional control. A major question has been why BRCA1 loss or mutation leads to tumors mainly in estrogen-regulated tissues, given that BRCA1 has essential functions in all cell types. Here we report that estrogen and estrogen metabolites can cause DNA double strand breaks (DSB) in estrogen receptor-α negative breast cells and that BRCA1 is required to repair these DSBs to prevent metabolite-induced genomic instability. We found that BRCA1 also regulates estrogen metabolism and metabolite-mediated DNA damage by repressing the transcription of estrogen-metabolising enzymes, such as CYP1A1, in breast cells. Lastly, we used a knock-in human cell model with a heterozygous BRCA1 pathogenic mutation to show how BRCA1 haploinsufficiency affects these processes. Our findings provide pivotal new insights into why BRCA1 mutation drives the formation of tumours in estrogen-regulated tissues, despite the general role of BRCA1 in DNA repair in all cell types.