Science医学：癌肿瘤的表观遗传“保护伞”

　　

生物通报道  由匹兹堡大学癌症研究所(UPCI)领导的一个国际研究小组发现，一种通过阻断雌激素合成来激活癌症杀伤基因的乳腺癌治疗方法有时候会失效，其原因在于：癌症借助了一些表观遗传机制，包括造成患者肿瘤中一些永久的DNA改变，使得肿瘤能够再度生长。

这一研究发现表明，添加一些有可能阻止癌症劫持患者抑制基因调控机器的药物，或许能够使得初始疗法长时间起效从而清除肿瘤。研究人员将他们的研究结果发表在最新一期的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。
 
论文的资深作者、匹兹堡大学癌症研究所药理学和化学生物学系教授Steffi Oesterreich博士说：“随着我们进入到个体化医学时代，我们的研究发现尤其具有意义。抵抗激素治疗是大多数乳腺癌治疗中存在的一个主要临床问题。通过测试肿瘤的遗传和表观遗传构成，我们或许能够鉴别出最有可能形成这种抵抗的患者，并且在未来制定出特定的治疗方案为每位患者创造最好的机会来打败他们的癌症。”

表观遗传学是一种新兴的研究领域，其主要研究的是环境因素，例如感染、污染物、压力以及长期药物接触对于个体DNA的影响。表观遗传变化不会改变DNA的结构，但却会改变DNA的修饰方式，由此影响基因调控（延伸阅读：著名华人院士Science子刊解析癌症表观遗传 ）。

通过对乳腺癌细胞进行全基因组筛查，Oesterreich博士和同事们确定了癌症似乎改变了一种叫做HOXC10的基因，使得对传统疗法产生抵抗的癌症患者体内的肿瘤继续生长。

一些雌激素抑制基因，如HOXC10可诱导细胞死亡并抑制其生长。大约70%的乳腺癌肿瘤为ER-α蛋白阳性，ER-α阻止了HOXC10杀死癌症。为了克服这一问题，医生会让这些患者抗接受雌激素治疗，包括给予芳香酶抑制剂。

不幸的是，在某些情况下，肿瘤会利用一些独立于雌激素的、不同的表观遗传机制来抑制HOXC10基因。这使得癌症能够继续生长。当肿瘤利用这些机制时，它使得患者的DNA表达进一步发生改变，永久地阻断了HOXC10和其他基因，使得癌症治疗变得更加的困难。

Oesterreich 说：“在一些患者中，肿瘤从不对芳香酶抑制剂产生反应，只是继续地生长。而在另一些患者中，利用芳香酶抑制剂来阻断雌激素合成，可使得破坏癌症的HOXC10和其他基因在短期内发挥作用。但最终，我们看到当癌症永久地抑制HOXC10一类的基因时肿瘤开始再度发展。那时，芳香酶抑制剂不再有效。”

Oesterreich博士和同事们提出，未来的研究要着眼于提供联合疗法，在使用芳香酶抑制剂的同时，导入能够改变表观基因组的一些药物，防止或延迟癌症抑制癌症杀伤基因。

研究者也指出，仍需要开展更多的调查来了解HOXC10调控细胞增殖和死亡的机制，以及它有可能在不同的肿瘤类型中所起的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

 

Epigenetic Reprogramming of HOXC10 in Endocrine-Resistant Breast Cancer

Resistance to aromatase inhibitors (AIs) is a major clinical problem in the treatment of estrogen receptor (ER)–positive breast cancer. In two breast cancer cell line models of AI resistance, we identified widespread DNA hyper- and hypomethylation, with enrichment for promoter hypermethylation of developmental genes. For the homeobox gene HOXC10, methylation occurred in a CpG shore, which overlapped with a functional ER binding site, causing repression of HOXC10 expression……