《Genome Biology》：上海交大参与发表强迫症研究成果

在2014年3月份的《基因组生物学》（Genome Biology）发表的一项研究中，包括上海交通大学在内的研究机构，采用全基因组关联分析，在强迫症犬模型中测定了强迫症相关的基因区域，在进化保守位点上发现了119个变异，对强迫症犬具有特异性。

　　

生物通报道： 在2014年3月份的《基因组生物学》（Genome Biology）发表的一项研究中，美国哈佛-麻省理工博德研究所（The Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省理工学院、上海交通大学、明尼苏达大学和康奈尔大学等研究结构的研究人员，采用全基因组关联分析，在强迫症犬模型中测定了强迫症相关的基因区域，在进化保守位点上发现了119个变异，对强迫症犬具有特异性。在高强迫症风险的犬类品种中，这些变异更加的常见。研究表明，犬类品种的有限多样性，可有助于研究人员发现这些基因，这种复杂精神疾病的功能性变异和调控通路，在犬类和人之间具有惊人的相似度。本文第一作者为哈佛-麻省理工博德研究所、麻省理工学院和上海交通大学的唐儒奇（Ruqi Tang）。

强迫症（Obsessive compulsive disorder，OCD）即强迫性神经症，亦译沉溺，是一种神经官能症，为焦虑症的一种。患者总是被入侵式的思维所困扰，在生活中反复出现强迫观念及行为，使到患者感到不安、恐慌或者担忧等等，从而进行某种重复行为，致使舒缓其此种压迫感受。患者的自知力完好，对于症状了解，然而无法摆脱强迫行为。

双生子研究表明，OCD是可遗传的，早发性OCD具有大约45%至65%的遗传影响，但是其潜在的遗传学比较复杂。超过80个OCD候选基因研究和最近的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），并没有产生显著的可重复关联。在OCD全基因组关联研究中最密切相关的基因，可参与破坏谷氨酸能神经传递和疾病发病机理中的信号传导。

有研究证明，人工小鼠模型可更有效地阐明OCD类似行为的根本神经通路，如小鼠实验显示神经回路与OCD有关。Sapap3基因可编码谷氨酸能突触中发现的支架蛋白，缺乏Sapap3基因的小鼠，表现出过度修饰和焦虑增加，经过选择性血清素再摄取抑制剂治疗后，症状得以缓解，这种药物经常用来治疗强迫症患者。受Sapap3突变影响的眼窝前额皮质区域，在光电子遗传学刺激后，逆转了有缺损的神经活性，并抑制了强迫行为。DLGAP3（人类SAPAP3 基因）的外显子测序，在OCD和拔毛发症患者中，揭示出过多的稀有非同义变异。

OCD犬是一种自然发生的犬模型，在遗传上，它比诱导的动物模型更加复杂。强迫症犬和强迫症患者在表型上具有惊人的相似度。强迫症犬表现为正常犬行为的重复，如修饰（舔皮炎）、掠夺行为（咬尾巴）等。正如在人类患者中一样，约50%的狗会对选择性血清素再摄取抑制剂或氯丙咪嗪治疗产生反应。特定品种的狗（遗传隔离种群）具有更高的OCD频率，包括杜宾犬、斗牛犬和德国牧羊犬。特定品种狗的这种高发病率和相当有限的遗传多样性表明，与人类OCD相比，这些犬类种群中的OCD可能不那么复杂，因此可促进相关变异的遗传图谱和功能检测。

在先前的一项犬强迫症GWAS研究中，研究人员认为，CDH2——参与突触可塑性的一个神经钙粘素基因，与杜宾犬的强迫症有关。在这项研究中，研究人员使用了一种更加强大的算法MAGIC，重新分析此前这项研究中的数据，以发现新的OCD相关区域。

简单的说，MAGIC（Multidimensional Analysis for Genotype Intensity Clustering），即基因型强度聚类的多维分析，并没有利用先前的信息做出基因型要求，也就是说，聚类群处于Hardy-Weinberg平衡。相反，它在每个芯片单独执行数据的分位数标准化，随后根据逐个SNP，对所有芯片数据进行主成分分析，熟练地汇总原始数据。

利用NimbleGen Sequence Capture 385 K Array序列捕获芯片，研究人员对16份样本分别进行了基因区域的标注和靶定，然后在Illumina Genome Analyzer II平台，测定了候选区域上的顶部区域，总长5.8Mb，发现四个与突触功能相关的基因，富含在特定变异：神经元钙粘素（CDH2）、连环蛋白α2（CTNNA2）、Ataxin 1蛋白（ATXN1）和血浆谷氨酸羧肽酶（PGCP）。

此外，研究表明，钙粘素基因CDH2和桥粒胶蛋白3（DSC3）之间的两个基因间突变，可破坏一种非编码调控元件，改变人类神经母细胞系的基因表达。研究结果牵连到OCD中的异常突触形成和可塑性，并指出扰乱神经钙粘素基因的表达，可能是一个原因。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Candidate genes and functional noncoding variants identified in a canine model of obsessive-compulsive disorder
Abstract
Background
Obsessive-compulsive disorder (OCD), a severe mental disease manifested in time-consuming repetition of behaviors, affects 1 to 3% of the human population. While highly heritable, complex genetics has hampered attempts to elucidate OCD etiology. Dogs suffer from naturally occurring compulsive disorders that closely model human OCD, manifested as an excessive repetition of normal canine behaviors that only partially responds to drug therapy. The limited diversity within dog breeds makes identifying underlying genetic factors easier.

Results
We use genome-wide association of 87 Doberman Pinscher cases and 63 controls to identify genomic loci associated with OCD and sequence these regions in 8 affected dogs from high-risk breeds and 8 breed-matched controls. We find 119 variants in evolutionarily conserved sites that are specific to dogs with OCD. These case-only variants are significantly more common in high OCD risk breeds compared to breeds with no known psychiatric problems. Four genes, all with synaptic function, have the most case-only variation: neuronal cadherin (CDH2), catenin alpha2 (CTNNA2), ataxin-1 (ATXN1), and plasma glutamate carboxypeptidase (PGCP). In the 2 Mb gene desert between the cadherin genes CDH2 and DSC3, we find two different variants found only in dogs with OCD that disrupt the same highly conserved regulatory element. These variants cause significant changes in gene expression in a human neuroblastoma cell line, likely due to disrupted transcription factor binding.

Conclusions
The limited genetic diversity of dog breeds facilitates identification of genes, functional variants and regulatory pathways underlying complex psychiatric disorders that are mechanistically similar in dogs and humans.