周继亮博士Circ Res封面文章：揭示重要血管调控蛋白

　　

生物通报道  来自美国乔治亚摄政大学的研究人员报告称，发现一种已知促进癌症的蛋白质似乎赋予了血管强度和形状。在发育过程中从血管平滑肌细胞删除YAP蛋白，会导致薄壁血管响应通常的血流压力过度扩张。这项研究被选为封面文章发表在《Circulation Research》杂志上。

                            

领导这一研究的是乔治亚摄政大学乔治亚医学院的血管生物学家周继亮（Jiliang Zhou）博士。周继亮早年毕业于江西医学院，在浙江大学获得硕士及博士学位。2008年受聘于美国纽约州阿尔巴尼心血管研究中心，现为乔治亚医学院副教授。主要从事平滑肌相关研究，特别是平滑肌发育分化机制方面的研究。

周继亮说：“动脉管壁的厚度从3-4层平滑肌细胞减少到了1-2层。”

研究人员还发现，YAP似乎通过调控细胞周期阻滞基因Gpr132的表达控制了血管平滑肌细胞。在生长过程中，YAP抑制了这一抑制蛋白，当血管管壁处于正常大小时，YAP表达减少而Gpr132表达增高。
 
周继亮说：“这种平衡会发生转变。”当科学家们在小鼠中删除YAP时，Gpr132表达升高，细胞增殖减少。与之相反，抑制Gpr132表达会增加血管平滑肌细胞的增殖。

研究人员删除了血管平滑肌细胞和心脏细胞的YAP,因此小鼠出生即有严重的心脏缺陷，证实这一蛋白在心脏形成中起关键作用。研究表明，YAP缺失可引起心室中膈缺损——这是一种常见的先天性心脏缺损，在左右心室之间存在一个破洞，可导致心力衰竭。

在这项研究中，小鼠在出生后不久即死于显著的心脏和血管缺陷。周继亮怀疑，不太严重的YAP改变有可能生成了微动脉瘤，这一血管系统的薄弱点在破裂之前往往不会被发现，其从良性转为致命结局往往取决于它们的尺寸和位置。周继亮和他的同事们正在致力研究一种方法，可在平滑肌细胞中选择性地操控YAP水平，从而进一步探究它们在微动脉瘤中的作用，理论上找到一种可以轻易识别并治疗它们的方法。

周继亮说：“如果你完全地破坏YAP的功能，你将无法生存。但你也可能会经受一种剂量依赖性的缺陷，你的动脉壁变得较薄，这使得你能够在发育过程中生存下来，但在成人之后易于发生微动脉瘤。”

发表于Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology的一些研究证实，YAP在一种预防中风的治疗之后发生的颈动脉再狭窄中起作用。

他们发现在插入导管清理动脉之后，再插入一种支架来帮助维持动脉扩展，会造成物理损伤导致大鼠在仅仅2周内有YAP介导的新斑块生成，这一过程在人体中有可能需要数年。

周继亮说：“这是一把双刃剑。你去除动脉上的斑块，但不知怎的却给组织造成了新压力，平滑肌细胞响应再度生成新斑块。”将雷帕霉素（常给予肾移植患者的一种免疫抑制剂）一类的药物涂覆在支架上，似乎可以减少或至少延迟再狭窄。

周继亮现正与乔治亚医学院药理学和毒理学系主任Alvin V. Terry Jr博士展开合作，开发能够提供另一层保护的抗YAP药物。他还与乔治亚医学院血管外科医生Gautam Agarwal合作对从患者处取得的颈动脉粥样斑块进行了检测，看看YAP是否与已知的罪魁祸首：高脂肪、高胆固醇饮食一起在颈动脉粥样斑块初期形成中发挥了作用（延伸阅读：山东大学Cell子刊揭示冬季死亡之谜 ）。YAP在再狭窄中起作用促使周继亮去探究它在正常血管壁形成中的作用。

周继亮指出，YAP有可能在全身的血管形成中起着类似的作用，他怀疑YAP还在内皮细胞中起作用。YAP还已知帮助决定了器官的大小；事实上，当其在肝脏中过表达1周时，这一器官就长至平常大小的5倍。

由于YAP具有不同的作用。采用药物来控制它要求必须局部给药，这是周继亮选择涂层支架这一想法的另一个原因。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Deletion of Yes-Associated Protein (YAP) Specifically in Cardiac and Vascular Smooth Muscle Cells Reveals a Crucial Role for YAP in Mouse Cardiovascular Development

Our previous study has shown that yes-associated protein (YAP) plays a crucial role in the phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells (SMCs) in response to arterial injury. However, the role of YAP in vascular SMC development is unknown.