中科院973项目发表Nature文章

　　

生物通报道：来自中科院上海药物研究所，Scripps研究所等处的研究人员发表了题为“Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug”的文章，首次揭示了关键受体：P2Y12与抗血栓药物复合物的高分辨率晶体结构，并从中发现了这一受体的特殊结构特征，有助于抗血栓药物的研发。

 

这一研究成果公布在3月24日Nature杂志在线版上，文章的通讯作者是上海药物研究所赵强研究员，赵强研究员早年毕业于清华大学，2011 年作为中国科学院“****”入选者加入上海药物研究所。这项研究得到了“973计划”，国家自然科学基金委等处的资助。

 

P2Y受体是嘌呤受体当中的一个小家族，属于GPCRs代谢型受体，能通过选择性结合胞外核苷酸分子，如ATP，ADP等被激活。这种受体在全身各组织细胞中都具有重要的作用，能调控多种生理功能，其中P2Y12是刺激血栓形成的重要因子，因此这种分子对于血栓性疾病的治疗具有重要意义，目前P2Y12抑制阻断剂是当代药物研究的重点和热点之一。

 

但是由于此类受体的配体体内通常生物利用率（bioavailability）和稳定性低，因此限制了我们对于这些受体的了解，并且目前用于治疗的P2Y12受体抑制剂也存在一些不足之处，如可能导致病人呼吸困难，我们急需深入探索这种受体的三维结构以及受体配体识别方式，用以开发新型P2Y12受体抑制剂。

 

在这篇文章中，研究人员首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率的晶体结构（分辨率为2.6 Å）。这一研究发现P2Y12受体存在许多与其它大部分已知G蛋白偶联受体结构不同的结构特征，拓展了我们对这一受体超家族的认知。

 

通过解析人体P2Y12受体与非核苷酸可逆性拮抗剂：AZD1283的复合物结构，研究人员发现其中包含有直线型V螺旋构型，这将P2Y12受体与其它类型的GPCR结构区分开来。

 

并且研究人员也没有观察到这一受体与AZD1283的结合中，出现有GPCR的高度保守二硫桥结构，这说明这一结合可能是动态的。

 

此外研究还首次在G蛋白偶联受体中发现同时存在两个不同的结合位点。在此基础上，一系列的计算生物学以及功能实验展示了不同类型的药物是如何像钥匙一样打开P2Y12受体这把“锁”，并且科学家可以据此设计副作用更低的“钥匙”。因此，这些重大发现对于改善以P2Y12为靶点的心血管类药物有着极其重要的意义。

 

Nature杂志评价该文章：“毫无疑问，本项研究回答了一个重要的问题。P2Y12受体调控血小板的聚沉以及血栓的形成，是重要的药物靶标”，“P2Y12受体的三维结构将帮助化学家研发副作用更低的新药物，造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场，这一有助于研发P2Y12受体新药的新发现，具有极大的价值”。

延伸阅读：追随诺奖脚步，Science解析重要靶标分子

（生物通：万纹）

 

原文摘要：

Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug

 

P2Y receptors (P2YRs), a family of purinergic G-protein-coupled receptors (GPCRs), are activated by extracellular nucleotides. There are a total of eight distinct functional P2YRs expressed in human, which are subdivided into P2Y1-like receptors and P2Y12-like receptors1. Their ligands are generally charged molecules with relatively low bioavailability and stability in vivo2, which limits our understanding of this receptor family. P2Y12R regulates platelet activation and thrombus formation3, 4, and several antithrombotic drugs targeting P2Y12R—including the prodrugs clopidogrel (Plavix) and prasugrel (Effient) that are metabolized and bind covalently, and the nucleoside analogue ticagrelor (Brilinta) that acts directly on the receptor—have been approved for the prevention of stroke and myocardial infarction. However, limitations of these drugs (for example, a very long half-life of clopidogrel action and a characteristic adverse effect profile of ticagrelor)5, 6 suggest that there is an unfulfilled medical need for developing a new generation of P2Y12R inhibitors7, 8. Here we report the 2.6 Å resolution crystal structure of human P2Y12R in complex with a non-nucleotide reversible antagonist, AZD1283. The structure reveals a distinct straight conformation of helix V, which sets P2Y12R apart from all other known class A GPCR structures. With AZD1283 bound, the highly conserved disulphide bridge in GPCRs between helix III and extracellular loop 2 is not observed and appears to be dynamic. Along with the details of the AZD1283-binding site, analysis of the extracellular interface reveals an adjacent ligand-binding region and suggests that both pockets could be required for dinucleotide binding. The structure provides essential insights for the development of improved P2Y12R ligands and allosteric modulators as drug candidates.

 

作者简介：

赵强

  

简历：

2002年毕业于清华大学生物科学与技术系，获学士学位。同年留校进入清华大学生物科学与技术系攻读博士学位，于2007年获得生物物理专业博士学位。在2007年4月加入美国Scripps研究所Ray Stevens博士的研究小组，开始博士后研究工作。2011 年作为中国科学院“****”入选者加入上海药物研究所药理学第三研究室。

 

研究方向：

从事基于G蛋白偶联受体（GPCR）的高分辨率结构解析以及基于结构的新药发现等研究，主要集中在以下几个方向：1、GPCR结构解析新技术开发与应用；2、自身免疫病、代谢性疾病中的关键GPCR的结构解析及其作用机制研究，以及基于结构的新药开发；3、GPCR与下游分子的复合物结构研究。

 

专家类别：

研究员；****

 

职务：

中科院上海药物所研究员、研究组长