全基因组关联研究误导心律失常风险基因

虽然有全基因组关联研究认为，SCN10A基因的DNA变异与心律失常风险增高有关，但是该基因对心脏的电活动有何直接影响尚不明确。目前，来自芝加哥大学的科学家们发现，CN10A基因本身只在心脏中扮演一个极小的角色。相关研究结果刊登在2014年3月18日的国际著名科学期刊《Journal of Clinical Investigation》.

　　

生物通报道：虽然有全基因组关联研究认为，SCN10A基因的DNA变异与心律失常风险增高有关，但是该基因对心脏的电活动有何直接影响尚不明确。目前，来自芝加哥大学的科学家们发现，这些SCN10A变异可调节一个不同的基因——SCN5A——的功能，该基因可能是引起心律失常风险的主要基因。相关研究结果刊登在2014年3月18日的国际著名科学期刊《Journal of Clinical Investigation》，表明SCN10A基因本身只在心脏中扮演一个极小的角色。

本研究的共同负责人、芝加哥大学儿科学、病理学和人类遗传学副教授Ivan Moskowitz博士称：“研究人员一直都在努力研究SCN10A在心律控制中所发挥的功能，但没有取得留下深刻印象的结果。原来，引起心律失常风险的SCN10A遗传变异，实际上起一个不同基因的作用。本研究强调指出，与疾病相关的DNA变异，对距离相当远的功能性靶标具有调节作用。”

SCN10A基因内变异与Brugada综合症风险增高有关，这是一种离子通道基因异常所致的原发性心电疾病，属心源性猝死的高危人群，可引起心律失常，是世界某些地方青年死亡的一个主要因素。研究人员利用全基因组关联研究确定了这些变异，但后续的研究一直无法确定它们的功能。

Moskowitz和同事们对以前这些模棱两可的结果感到好奇，于是他们想寻找与SCN10A相关的其它基因。首先，他们发现，引起心律失常风险的SCN10A区域与一个邻近基因——SCN5A有联系，众所周知SCN5A基因在心律失常和猝死中发挥重要的作用。然后他们发现，这些联系是功能性的，通过去除SCN10A上的有关序列，SCN5A的表达明显减少。

当研究小组对大规模的人类数据进行分析时，他们发现，最初被确定为引起Brugada综合症风险的SCN10A变异，与低水平的SCN5A有关。但是这个变异对SCN10A水平并没有可检测到的作用。

总之，证明表明，SCN10A和心律失常之间的任何联系，是因为它与SCN5A表达之间存在的关系。通过本研究的结果，Moskowitz认为，现在科学家们应该把注意力集中在正确的基因——SCN5A，以更好地了解心律失常的遗传风险，希望这将带来更准确的诊断和未来潜在的治疗方法。

这项研究还举例说明，高度公开的全基因组关联研究可能会如何误导研究人员。研究的共同负责人、芝加哥大学人类遗传学副教授Marcelo Nobrega在2014年3月12日的《Nature》发表了一项类似的研究结果，发现了一个与肥胖相关的基因。Nature发现潜在“肥胖基因”

Moskowitz表示：“全基因组关联研究已经成功应用于许多人类疾病及性状相关的遗传变异。然而，像本研究这样的案例表明，在妄下结论之前，我们必须更小心地评估全基因组关联研究的功能性靶标，因为对于我们如何研究人类健康、对疾病进行诊断和治疗，这些结论可能会产生巨大的影响。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
A common genetic variant within SCN10A modulates cardiac SCN5A expression
Abstract：Variants in SCN10A, which encodes a voltage-gated sodium channel, are associated with alterations of cardiac conduction parameters and the cardiac rhythm disorder Brugada syndrome; however, it is unclear how SCN10A variants promote dysfunctional cardiac conduction. Here we showed by high-resolution 4C-seq analysis of the Scn10a-Scn5a locus in murine heart tissue that a cardiac enhancer located in Scn10a, encompassing SCN10A functional variant rs6801957, interacts with the promoter of Scn5a, a sodium channel–encoding gene that is critical for cardiac conduction. We observed that SCN5A transcript levels were several orders of magnitude higher than SCN10A transcript levels in both adult human and mouse heart tissue. Analysis of BAC transgenic mouse strains harboring an engineered deletion of the enhancer within Scn10a revealed that the enhancer was essential for Scn5a expression in cardiac tissue. Furthermore, the common SCN10A variant rs6801957 modulated Scn5a expression in the heart. In humans, the SCN10A variant rs6801957, which correlated with slowed conduction, was associated with reduced SCN5A expression. These observations establish a genomic mechanism for how a common genetic variation at SCN10A influences cardiac physiology and predisposes to arrhythmia.