川大学子Cell子刊发表重编程重要发现

　　

生物通报道：科学家们发现，两个控制细胞葡萄糖代谢的蛋白，在iPS细胞重编程中具有关键性的作用。这一发现，为再生医学和癌症治疗都带来了重要的启示。文章于三月二十日发表在Cell Stem Cell杂志上。

这项研究的资深作者是华盛顿大学Hannele Ruohola-Baker教授，第一作者是Julie Mathieu和周文玉（音译Wenyu Zhou）。周博士本科毕业于四川大学，后来在华盛顿大学获得博士学位，现在是斯坦福大学的博后。

研究人员通过插入四个基因，将人类的成熟细胞重编程为干细胞状态。这些细胞具有多能性，能够分化成为机体内的各种细胞类型。人们普遍认为，这些多能干细胞可以用来对受损的组织和器官进行修复和置换。（推荐阅读：Science新闻：革命性重编程论文面临撤稿）

细胞在重编程过程中，会关闭原本的需氧型葡萄糖代谢通路，转而使用不需氧的糖酵解。这种转变是因为，天然的胚胎和组织干细胞往往需要在低氧条件下生存。癌症研究者对这样的代谢转变特别感兴趣。因为癌细胞与干细胞在许多方面都很类似，当正常细胞转变为癌细胞时，也会开始通过糖酵解获取能量。

华盛顿大学的科学家们研究了两个低氧诱导因子（HIF1α和HIF2α）的功能。低氧诱导因子能够影响大量基因的调控，从而显著改变细胞的行为。研究人员通过功能缺失分析发现，这两个因子都是细胞重编程所必须的重要蛋白。

随后，研究人员分别对HIF1α和HIF2α进行了研究。他们发现，激活HIF1α会使细胞进入糖酵解状态，生成更多的诱导多能干细胞（iPS细胞）。但是如果只激活HIF2α，细胞并不能转变为干细胞。“这让我们很意外，” Mathieu说。“因为这两种蛋白其实非常相似”。

研究人员发现，如果同时激活两个蛋白，HIF2α就会胜出并阻止干细胞的形成。进一步研究显示，在细胞重编程的早期阶段HIF2α的确可以促进糖酵解转变，但如果它的活性持续太久，就会产生相反的效果。

研究人员指出，HIF2α可以上调另一个蛋白的合成，TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）。而TRAIL有一个功能是导致肿瘤细胞自毁。周博士认为，在干细胞的发育过程中，HIF家族的其他蛋白可能也具有两面性。“HIF2α能够在细胞重编程的不同阶段，对多能性产生促进和抑制作用，这一点很有趣，” 她说。

这些发现可以为干细胞研究提供保帮助，Mathieu说。第一，可以利用HIF1α增加重编程的干细胞产量。第二，可以尝试利用HIF蛋白（或结合其他刺激因子），来诱导干细胞形成，从而避免在重编程时插入基因。

Ruohola-Baker指出，这项研究为人们提供了干涉癌症发展的新途径。例如，可在早期阶段的恶性细胞中阻断HIF1α的效果，或者在较晚的阶段刺激HIF2。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Hypoxia-Inducible Factors Have Distinct and Stage-Specific Roles during Reprogramming of Human Cells to Pluripotency

Pluripotent stem cells have distinct metabolic requirements, and reprogramming cells to pluripotency requires a shift from oxidative to glycolytic metabolism. Here, we show that this shift occurs early during reprogramming of human cells and requires hypoxia-inducible factors (HIFs) in a stage-specific manner. HIF1α and HIF2α are both necessary to initiate this metabolic switch and for the acquisition of pluripotency, and the stabilization of either protein during early phases of reprogramming is sufficient to induce the switch to glycolytic metabolism. In contrast, stabilization of HIF2α during later stages represses reprogramming, partly because of the upregulation of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). TRAIL inhibits induced pluripotent stem cell (iPSC) generation by repressing apoptotic caspase 3 activity specifically in cells undergoing reprogramming but not human embryonic stem cells (hESCs), and inhibiting TRAIL activity enhances human iPSC generation. These results shed light on the mechanisms underlying the metabolic shifts associated with the acquisition of a pluripotent identity during reprogramming.