北京基因组研究所Cancer Cell发表癌症新文章

　　

生物通报道  当局部血供无法满足快速增殖肾癌细胞的需求时会引起缺氧，进而导致通常抑制肿瘤生长的核蛋白SPOP离开细胞核进入到细胞质中，在那里SPOP发挥相反的效应，促进快速增殖，由此加速了肿瘤生长。

在发表于3月20日《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的一篇新研究论文中，来自中科院北京基因组研究所和芝加哥大学的研究人员描述了缺氧引起SPOP过表达的新机制。他们还证实，缺氧也刺激了SPOP离开细胞核进入到细胞质中，关闭了抑制肿瘤生长的保护信号通路。

中科院北京基因组研究所的刘江（Jiang Liu）研究员以及芝加哥大学基因组学与系统生物学研究所主任Kevin White是这篇论文的共同通讯作者。刘江研究员的主要研究方向包括表观遗传、干细胞和肿瘤。

“SPOP在细胞质中累积是赋予非致癌性细胞一些致癌特性的充足条件，”作者们写到。

Kevin White教授说：“这是一个恶性循环。在罹患肾透明细胞癌(ccRCC，最常见的肾癌类型)的患者体内，低氧诱导因子进入到细胞核中靶向SPOP基因。SPOP获得高表达，并错误定向到细胞质中，在那里它干扰了抑制肿瘤生长的多个系统。这促进了肿瘤生长，导致了更严重的缺氧。”

2009年，White和同事们率先确定了SPOP是肾癌的一个生物标记物（延伸阅读：Nature：20年肾癌研究最重要突破之一 ）。他们发现99%的肾透明细胞癌SPOP水平均升高。因此，他们开始研究SPOP生成增多与肾透明细胞癌之间的联系。
 
肾癌是一个重大的健康问题。它是美国第八位的常见恶性肿瘤，在2014年导致了近6.4万新增病例，近1.4万人死亡。在全球，它每年导致20多万新增病例，10万人死亡。

高死亡率与疾病发现较晚有关系。由于缺乏好的筛查检测，因此大多数的肾癌直到进入晚期出现血尿后才被确诊。在美国首次确诊时大约30%的肾透明细胞癌患者罹患转移性癌症，剩下70%的人中有近一半将会形成转移灶。这一疾病高度抵抗化疗。

研究人员希望了解错位而非突变的SPOP促成癌症生长的机制，有可能为治疗干预指明新方向。White实验室过去针对果蝇SPOP进行研究的结果表明，它是一个关键的调控中心，影响了数条癌症相关信号通路。

当研究人员将他们的焦点从果蝇转移到人类癌症时，他们发现细胞质中具有高水平的SPOP会导致深远的影响。它降解了通常发挥肿瘤生长抑制作用的多个调控蛋白。

最重要的是PTEN，这一基因在几种癌症类型中或受损或缺失。研究人员发现来自肿瘤样本的细胞持续高水平表达SPOP，低水平表达PTEN。来自同一患者的正常组织则表达低水平的SPOP，高水平的PTEN.SPOP还降解了其他几种肿瘤抑制蛋白，为快速肿瘤生长清除了另外一些障碍。

作者们写到：“这些结果清楚地证实了，SPOP是在涉及多个癌症相关信号通路的一个网络中起重要枢纽作用。在这种情况下，SPOP似乎是致癌表型的必要及充足条件。”

White说：“我们发现这一正常蛋白在错误的地方以错误方式发挥作用，是驱动肿瘤形成的充足条件。只是将SPOP置于细胞质中，我们就得到了非常大的肿瘤。但我们也看到细胞对它上瘾。当我们抑制它时，癌细胞死亡。我们希望胞质SPOP有可能成为一个极好的药物靶点。”

（生物通：何嫱）

作者简介：

刘江

研究方向：表观遗传学、干细胞和肿瘤

主要学习经历
1994.09－1998.07 烟台大学，本科
1998.09－2003.07 中科院生物物理所，博士研究生，导师：沈恂
2003.11－2005.04 密西根大学，博士后，导师：Edward Stuenkel
2005.05－2006.07 耶鲁大学医学院，博士后，导师：Kevin White
2006.08－2009.07 芝加哥大学，研究助理，导师：Kevin White
　　
工作简历
2009.07－现在 中科院北京基因组研究所，“****”研究员，

主要研究领域：
(1)致力于研究表观遗传信息的遗传规律、机制，以及其在从受精卵到个体发育过程中的作用；本课题组对表观遗传修饰如何从父母遗传到子代的规律进行研究，深入探讨其机制，进而研究表观遗传如何指导从受精卵到胚胎发育的过程。课题组将利用基因组、遗传学、生物化学等方法，来回答这些问题。
(2）从全基因组水平开始，结合生物信息手段来筛选、鉴定新的关键的基因突变和表观遗传突变，进而结合生化、细胞等手段来揭示肿瘤产生的机制。除此之外，我们还将努力的把基础研究的成果转化到临床的应用中，来提高人民的医疗健康。

生物通推荐原文摘要：

SPOP Promotes Tumorigenesis by Acting as a Key Regulatory Hub in Kidney Cancer

Hypoxic stress and hypoxia-inducible factors (HIFs) play important roles in a wide range of tumors. We demonstrate that SPOP, which encodes an E3 ubiquitin ligase component, is a direct transcriptional target of HIFs in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Furthermore, hypoxia results in cytoplasmic accumulation of SPOP, which is sufficient to induce tumorigenesis. This tumorigenic activity occurs through the ubiquitination and degradation of multiple regulators of cellular proliferation and apoptosis, including the tumor suppressor PTEN, ERK phosphatases, the proapoptotic molecule Daxx, and the Hedgehog pathway transcription factor Gli2. Knockdown of SPOP specifically kills ccRCC cells, indicating that it may be a promising therapeutic target. Collectively, our results indicate that SPOP serves as a regulatory hub to promote ccRCC tumorigenesis.