Nature重大发现：拨开老年痴呆的百年迷雾

　　

生物通报道：为什么阿尔茨海默症等神经退行性疾病只影响老年人？为什么一些老人很早就出现老年痴呆症状，而一些百岁老人却保有完好的认知功能？一项新研究找到了回答这些问题的重要线索。

一个多世纪以来，老年痴呆领域的研究主要针对的是，患者大脑中出现的异常蛋白斑块和缠结。然而人们也发现，一些老年人虽然携带异常蛋白斑块，却几乎不表现出认知衰退症状。

哈佛医学院的一项最新研究为这些长期存在的谜团找到了答案。REST是在胎儿大脑发育时活跃的调节因子，研究人员发现它能在老年人大脑中重新启动，为衰老神经元提供保护，应对包括异常蛋白在内的有害影响。研究显示，在阿尔茨海默症和轻度认知障碍的患者中，大脑关键区域缺乏REST。这一重大发现于三月十九日发表在Nature杂志上。

“与神经退行性疾病有关的异常蛋白累积，还不足以造成老年痴呆。大脑应激反应失效是另一个重要因素，”领导这项研究的Bruce Yankner教授指出。他在上世纪九十年代最先描述了，β淀粉样蛋白在阿尔茨海默症中的毒性作用。（推荐阅读：Nature医学，验血可知老年痴呆风险）

迟来的保护

老年痴呆并不是衰老的必然结果，Yankner相信问题的关键在于REST。

在此之前人们普遍认为，婴儿出生以后大脑中的REST就会慢慢停止活动。（机体其他部分的REST依然活跃，可防止一些癌症和其他疾病的发生）后来HMS的Tao Lu发现，REST也是老年人大脑中最活跃的转录调控子。

“在人的一生中，大脑细胞什么时候最为脆弱？” Yankner解释道，“一个是胎儿发育阶段，那时神经元损失会造成灾难性的后果。还有一个是老年阶段，因为大脑中充斥着氧化压力和错误折叠的蛋白。保护机制出现在这两个阶段很有意义。”

研究人员发现，REST可以关闭促进脑细胞死亡和引起阿尔茨海默症病理学特征的基因（例如淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结），启动帮助神经元应对压力的基因。

体外实验显示，去除REST会使神经元对氧化压力和淀粉样蛋白更加敏感。而REST能够清除造成氧化压力的自由基，并为神经元提供保护。随后，研究人员构建了大脑缺乏REST的基因工程小鼠，并对其进行了观察。

“小鼠在青年时期是正常的，但它们衰老后，大脑海马体和皮层的神经元开始死亡，” Yankner说。“这说明REST对于老年大脑的神经元生存至关重要。”此外，研究人员还在线虫体内发现了REST的等价物，说明其保护功能在物种之间是保守的。

错误的路径

研究人员指出，在正常的老年大脑中REST是活跃的。他们发现，患有轻度认知障碍的人，大脑中的REST出现了早期衰退。而阿尔茨海默症患者的大脑中，几乎没剩下什么REST。

体外细胞实验显示，当受到压力的神经元彼此发送信号时，REST就被激活。这些在细胞质中生成的REST，必须被运送到细胞核才能发挥作用。在阿尔茨海默症中，REST未能进入细胞核，而是被自噬破坏。这种现象也出现在其他涉及老年痴呆的神经退行性疾病中。

研究人员指出，在上述疾病中，REST与异常蛋白一起被扫进了细胞的垃圾箱。“阻止REST进入细胞核，可能是REST功能障碍的最初阶段。实验模型显示，这会让神经元对各种压力和毒性蛋白更加敏感，”Yankner说。

目前，旨在降低β淀粉样蛋白水平的临床试验并未取得显著成功，而这项研究为人们提供了解读阿尔茨海默症的新途径。Yankner认为可以尝试用药物靶标REST。例如，实验显示锂可以促进REST功能。

REST与长寿

人们很久以前就注意到，一些老年人虽然具有阿尔茨海默症的病理学特点，却并未患上老年痴呆。为了理解这一现象，Yankner对两组样本进行了比较，一组具有阿尔茨海默症的病理学特点并且出现了痴呆，另一组具有同样的病理学特点却并未出现痴呆。研究显示，第二组神经元细胞核中的REST比第一组高三倍多。

此外研究人员还发现，在90-100岁认知健全的老人中REST水平最高，尤其是在对阿尔茨海默症敏感的大脑区域。衰老模型的研究还显示，REST提高了一些长寿基因的表达。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease

Human neurons are functional over an entire lifetime, yet the mechanisms that preserve function and protect against neurodegeneration during ageing are unknown. Here we show that induction of the repressor element 1-silencing transcription factor (REST; also known as neuron-restrictive silencer factor, NRSF) is a universal feature of normal ageing in human cortical and hippocampal neurons. REST is lost, however, in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Chromatin immunoprecipitation with deep sequencing and expression analysis show that REST represses genes that promote cell death and Alzheimer’s disease pathology, and induces the expression of stress response genes. Moreover, REST potently protects neurons from oxidative stress and amyloid β-protein toxicity, and conditional deletion of REST in the mouse brain leads to age-related neurodegeneration. A functional orthologue of REST, Caenorhabditis elegans SPR-4, also protects against oxidative stress and amyloid β-protein toxicity. During normal ageing, REST is induced in part by cell non-autonomous Wnt signalling. However, in Alzheimer’s disease, frontotemporal dementia and dementia with Lewy bodies, REST is lost from the nucleus and appears in autophagosomes together with pathological misfolded proteins. Finally, REST levels during ageing are closely correlated with cognitive preservation and longevity. Thus, the activation state of REST may distinguish neuroprotection from neurodegeneration in the ageing brain.