《Nature Genetics》：心脏病关键风险因子相关的新基因

目前，来自密歇根大学和挪威科技大学的科学家们发现了一个以前未被认出的基因变异，这个基因变异可使人类拥有更健康的血脂水平，并降低心脏病风险，这项发现为将这一知识用于高胆固醇和其他血脂异常疾病的检测或治疗，打开了一条新的途径。相关研究结果发表在2014年3月16日的《Nature Genetics》杂志。

　　

生物通报道：目前，科学家们发现了一个以前未被认出的基因变异，这个基因变异可使人类拥有更健康的血脂水平，并降低心脏病风险，这项发现为将这一知识用于高胆固醇和其他血脂异常疾病的检测或治疗，打开了一条新的途径。

但更重要的是，他们是如何发现这个基因的，在以前对心血管风险相关基因的探寻中，它一直潜藏在人们的视野中。

与2008年同一研究小组的几位成员的一项报道结果相同，这个DNA区域在对血脂水平的控制中发挥重要的作用。但是，虽然这个DNA区域中有许多基因，但它们没有一个与血脂水平有明显的联系。研究人员花费了六年时间才找到这个全新的血脂相关基因，并找到了一种新方法。

相关研究结果发表在2014年3月16日的《Nature Genetics》杂志，在这项研究中，来自密歇根大学和挪威科技大学的研究小组报道称，他们以一种全新的方法，集中研究了这个基因。

该研究小组系统评估了全基因组编码变异，以发现影响血脂特征的新基因。利用外显子组试验，他们基因分型了5,643名挪威人的80,137个编码变异，在4,666名挪威人中跟踪研究了18个变异，发现10个位点具有一种血脂特征相关的编码变异。

但是有一个基因，称为TM6SF2，存在于一个已知的血脂特征全基因组关联研究位点中，能够影响总胆固醇水平，并与心肌梗塞有关。在小鼠中瞬时过表达TM6SF2或敲除Tm6sf2，可改变血清血脂水平，这与人类中观察到的关联性一致，从而将TM6SF2确定为以前被称为NCAN-CILP2-PBX4或19p13的一个位点中的一种功能基因。

本文的资深作者、密歇根大学医学院计算医学与生物信息学系的内科助理教授Cristen Willer指出：“心血管疾病对人类生活产生了巨大的影响，我们应该不遗余力地寻找引起心脏病发作的基因。”推荐阅读：华人学者《Circulation》：错位蛋白引起心脏衰竭。

这一研究结果表明，对编码变异的系统性评估，可快速找到一个候选的致病基因。Willer补充说：“虽然以往集中在常见变异的遗传学研究，可以解释高达30%的血脂异常遗传成分，但我们仍旧不知道其余的遗传风险来自于哪里。本研究所使用的这种方法，侧重于蛋白质的变化，可以使我们将注意力更快地集中在新基因上。”

Willer和挪威科技大学的Kristian Hveem指导了这项研究。有趣的是，Willer和同事们认为，相同的基因也可能参与调节肝脏中的血脂水平，由德克萨斯大学Jonathan Cohen和Helen Hobbs带领的研究小组所得到的观察结果证实了这一发现，他们在同一期《Nature Genetics》发表的论文中，利用全外显子关联分析，指出这个基因在非酒精性脂肪肝中起着一定的作用。

胃肠病学家Hveem表示：“还需要对这种蛋白的确切功能进行更多的研究，以理解其在这两种疾病中所发挥的作用，以及是否它能够被新药物疗法靶定，从而降低一种或两种疾病的风险，或治疗它们。”

该研究的主要作者、挪威科技大学的Oddgeir Holmen补充说：“对于疾病遗传学来说，这是激动人心的时刻。将大型人口研究和快速发展的基因分型技术相结合，在接下来的几年，可帮助我们了解更多关于心血管病及其他疾病的情况。”（生物通：王英）

Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk
Abstract：Blood lipid levels are heritable, treatable risk factors for cardiovascular disease. We systematically assessed genome-wide coding variation to identify new genes influencing lipid traits, fine map known lipid loci and evaluate whether low-frequency variants with large effects exist for these traits. Using an exome array, we genotyped 80,137 coding variants in 5,643 Norwegians. We followed up 18 variants in 4,666 Norwegians and identified ten loci with coding variants associated with a lipid trait (P < 5 × 10−8). One variant in TM6SF2 (encoding p.Glu167Lys), residing in a known genome-wide association study locus for lipid traits, influences total cholesterol levels and is associated with myocardial infarction. Transient TM6SF2 overexpression or knockdown of Tm6sf2 in mice alters serum lipid profiles, consistent with the association observed in humans, identifying TM6SF2 as a functional gene within a locus previously known as NCAN-CILP2-PBX4 or 19p13. This study demonstrates that systematic assessment of coding variation can quickly point to a candidate causal gene.

Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease
Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common form of liver disease. To elucidate the molecular basis of NAFLD, we performed an exome-wide association study of liver fat content. Three variants were associated with higher liver fat levels at the exome-wide significance level of 3.6 × 10−7: two in PNPLA3, an established locus for NAFLD, and one (encoding p.Glu167Lys) in TM6SF2, a gene of unknown function. The TM6SF2 variant encoding p.Glu167Lys was also associated with higher circulating levels of alanine transaminase, a marker of liver injury, and with lower levels of low-density lipoprotein–cholesterol (LDL-C), triglycerides and alkaline phosphatase in 3 independent populations (n > 80,000). When recombinant protein was expressed in cultured hepatocytes, 50% less Glu167Lys TM6SF2 protein was produced relative to wild-type TM6SF2. Adeno-associated virus–mediated short hairpin RNA knockdown of Tm6sf2 in mice increased liver triglyceride content by threefold and decreased very-low-density lipoprotein (VLDL) secretion by 50%. Taken together, these data indicate that TM6SF2 activity is required for normal VLDL secretion and that impaired TM6SF2 function causally contributes to NAFLD.