Cell揭示不完全重编程的致癌机制

　　

生物通报道  来自京都大学iPS细胞研究与应用中心(CiRA)的Yasuhiro Yamada教授领导的一个研究小组，发现当细胞在体内经受不完全重编程时，发生的表观遗传修饰促进了癌症形成。这项重要的研究发表在近期的《细胞》（Cell）杂志上。

iPS细胞和癌细胞具有一个共同的特性：它们都能够无限地增殖，但人们认为癌症是由于一系列的基因突变所引起，而通过体细胞重编程生成的iPS细胞并不需要涉及任何的基因突变(延伸阅读：知名华人干细胞科学家Nature发布突破性成果）。

然而在新研究中，研究人员发现当体内的小鼠细胞以这样一种方式暴露于四个重编程因子Oct3/4、Sox2、Klf4和 c-Myc引起不完全重编程时，DNA的甲基化模式（表观基因组）会发生重大的改变，导致一些组织形成肿瘤。

从组织学和分子生物学特征上而言，通过这一过程生成的肾肿瘤与肾母细胞瘤（Wilms'tumor）非常相似。对这些肿瘤的细胞进行检测揭示没有任何的基因突变，但却鉴别出了一些表观基因组改变，研究人员发现它们的表观基因组变成了与多能干细胞相似的一种模式。此外，利用重编程这些肿瘤细胞生成的iPS细胞，研究人员还获得了源自iPS细胞的正常肾细胞。这些结果表明，表观遗传调控有可能促进了某些癌症类型肿瘤形成

该研究证实了，采用一种程序对体内小鼠细胞进行重编程引起不完全重编程，可导致与肾母细胞瘤相似的肿瘤形成。过去人们一直认为，累积的基因突变在肿瘤发生中起重要作用。当前研究的结果表明，在某些肿瘤类型中，癌症可以不由基因突变而是通过表观遗传改变触发。换句话说，如果可以改变表观遗传状况，那么就有可能改变癌细胞的一些特性，在未来促成新的癌症疗法。

新研究还利用iPS细胞技术开发了一种不会诱导基因组突变的表观遗传调控新方法。以这种方式来利用iPS细胞技术有望为疾病研究带来新视角。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Premature Termination of Reprogramming In Vivo Leads to Cancer Development through Altered Epigenetic Regulation

Cancer is believed to arise primarily through accumulation of genetic mutations. Although induced pluripotent stem cell (iPSC) generation does not require changes in genomic sequence, iPSCs acquire unlimited growth potential, a characteristic shared with cancer cells. Here, we describe a murine system in which reprogramming factor expression in vivo can be controlled temporally with doxycycline (Dox). Notably, transient expression of reprogramming factors in vivo results in tumor development in various tissues consisting of undifferentiated dysplastic cells exhibiting global changes in DNA methylation patterns. The Dox-withdrawn tumors arising in the kidney share a number of characteristics with Wilms tumor, a common pediatric kidney cancer. We also demonstrate that iPSCs derived from Dox-withdrawn kidney tumor cells give rise to nonneoplastic kidney cells in mice, proving that they have not undergone irreversible genetic transformation. These findings suggest that epigenetic regulation associated with iPSC derivation may drive development of particular types of cancer.