柳叶刀：表观遗传机制可影响肥胖相关疾病风险

　　

生物通报道：2014年3月13日，著名医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）发表了目前最大的一项表观基因组范围关联研究（epigenome-wide association studies，EWAS），该研究发现了一种新的表观遗传机制，可能在介导一些超重不良影响（如糖尿病）的过程中，发挥重要的作用。

本研究的负责人、莱斯特大学心脏病教授Nilesh Samani指出：“肥胖会增加心脏病、糖尿病、癌症和许多其它的问题，但是我们对于肥胖增加这种风险的机制还知之甚少。基因只能解释一部分。DNA变异或环境因素（如饮食、压力和接触化学物质）所引起的表观遗传变化，能够影响基因的作用方式（开启和关闭），也可能影响疾病的易感性。”表观遗传变化可引起一些疾病，如：表观遗传学变异或可解释慢性肾病。

在这项研究中，Samani及其同事着眼于身体质量指数（body mass index，BMI）有关的DNA表观遗传变化，BMI是一种被广泛使用的肥胖衡量尺度。研究人员还检测了DNA甲基化（DNA methylation）——一种特殊类型的表观遗传变化。DNA甲基化涉及到DNA上的特定位置（称为胞嘧啶碱基），由甲基化化学基团修饰。

研究人员从459名欧洲血统的人身上采集了全血DNA样本，在基因组范围内的超过351,000个位点上，利用基因芯片技术检测甲基化水平，并确定了5个位点，这些位点的甲基化水平与BMI有关。

然后，研究人员在另外两组欧洲血统患者中验证了这些结果。结果证实，位于HIF3A基因附近的3个甲基化位点（cg22891070、cg27146050和cg166772562）与BMI之间具有密切的联系，表明这是一个真正与重量变化相关的DNA修饰。

研究人员发现，在最显著的位点（cg22891070）的甲基化每增加10%，BMI就会增加3.6%。相比之下，一个已知肥胖风险基因FTO的等位基因，可引起BMI较为温和的增加。

他们继续表明，在一组女性双胞胎脂肪组织（直接与肥胖相关的组织）的DNA中，HIF3A基因位点上的甲基化变化也与BMI有关，但是来自皮肤组织的DNA却没有这种相关性。进一步的研究表明，HIF3A的甲基化变化，可能是体重增加的一个结果，而不是原因。

Samani教授指出：“关于HIF3A甲基化和BMI之间关系的发现，让我们相当意外。HIF3A是缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）的一个组成部分，这个蛋白能够感知细胞中的氧含量，并试图通过影响许多基因的表达来弥补低水平。这很明显，当某人变得更加肥胖时，HIF3A甲基化也会日益发生改变，这带出了一种可能性——HIF可能也参与介导超重的一些不良影响。”

他总结道：“还需要进一步的研究来了解，肥胖如何以及何时影响HIF3A甲基化，以及后果是什么，但是最终这些结果可能会带来新的疗法，可以解决肥胖对健康的不良影响。在更广泛的层面上，我们的研究表明，DNA表观遗传变异可能揭示参与常见疾病的新机制。”

埃克塞特大学的Therese Murphy和Jonathan Mill在一篇评论中这样写道：“这项研究代表了肥胖相关研究和表观遗传流行病学的一个重要进展。BMI是人口表观遗传学研究的一个很好的表型：它是在大多数阵列研究中定期收集的一个精确测量值。表观遗传学分析新工具的广泛使用，意味着根据相似方法在遗传学中取得的成果，我们也能进行大型协作EWAS元分析。是否EWAS在其它临床表型——尤其是在更难接近的组织例如大脑中表型一样成功，还是更为直接地受混杂因素如细胞异质性、环境暴露和药物影响，还有待于研究。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis
Summary
Background
Obesity is a major health problem that is determined by interactions between lifestyle and environmental and genetic factors. Although associations between several genetic variants and body-mass index (BMI) have been identified, little is known about epigenetic changes related to BMI. We undertook a genome-wide analysis of methylation at CpG sites in relation to BMI.
Methods
479 individuals of European origin recruited by the Cardiogenics Consortium formed our discovery cohort. We typed their whole-blood DNA with the Infinium HumanMethylation450 array. After quality control, methylation levels were tested for association with BMI. Methylation sites showing an association with BMI at a false discovery rate q value of 0•05 or less were taken forward for replication in a cohort of 339 unrelated white patients of northern European origin from the MARTHA cohort. Sites that remained significant in this primary replication cohort were tested in a second replication cohort of 1789 white patients of European origin from the KORA cohort. We examined whether methylation levels at identified sites also showed an association with BMI in DNA from adipose tissue (n=635) and skin (n=395) obtained from white female individuals participating in the MuTHER study. Finally, we examined the association of methylation at BMI-associated sites with genetic variants and with gene expression.
Findings
20 individuals from the discovery cohort were excluded from analyses after quality-control checks, leaving 459 participants. After adjustment for covariates, we identified an association (q value ≤0•05) between methylation at five probes across three different genes and BMI. The associations with three of these probes—cg22891070, cg27146050, and cg16672562, all of which are in intron 1 of HIF3A—were confirmed in both the primary and second replication cohorts. For every 0•1 increase in methylation β value at cg22891070, BMI was 3•6% (95% CI 2•4—4•9) higher in the discovery cohort, 2•7% (1•2—4•2) higher in the primary replication cohort, and 0•8% (0•2—1•4) higher in the second replication cohort. For the MuTHER cohort, methylation at cg22891070 was associated with BMI in adipose tissue (p=1•72 × 10−5) but not in skin (p=0•882). We observed a significant inverse correlation (p=0•005) between methylation at cg22891070 and expression of one HIF3A gene-expression probe in adipose tissue. Two single nucleotide polymorphisms—rs8102595 and rs3826795—had independent associations with methylation at cg22891070 in all cohorts. However, these single nucleotide polymorphisms were not significantly associated with BMI.
Interpretation
Increased BMI in adults of European origin is associated with increased methylation at the HIF3A locus in blood cells and in adipose tissue. Our findings suggest that perturbation of hypoxia inducible transcription factor pathways could have an important role in the response to increased weight in people.