《HMG》：华人学者解析染色体缺失疾病

在最近的国际著名学术期刊《Human Molecular Genetics》发表的一项最新研究中，宾夕法尼亚的华人学者P. Jeremy Wang教授及其研究小组，确定了人类Xq22.1缺失综合症与基因异常之间存在的关联。

　　

生物通报道：在2010年，意大利科学家报道称，一名妇女和她的女儿表现出一系列令人费解的障碍，包括癫痫和腭裂。这位母亲曾经失去一个15天大的儿子，死于呼吸衰竭，该研究小组注意到，这位母亲和女儿在其X染色体上都有一大块DNA缺失。但是研究人员无法明确说明这些问题与基因缺失之间有关联。

目前，宾夕法尼亚大学和费城儿童医院（CHOP）的一个研究小组证实，这些患者的疾病是由基因反常造成。研究人员制备了缺乏相同DNA区域的小鼠模型，发现这些动物也遭遇到与那位母亲及其女儿和儿子一样的障碍——腭裂、癫痫和呼吸困难，这是被称为人类Xq22.1缺失综合症的一种疾病。同时，研究人员通过阐明这种综合症的遗传基础，为这类疾病的潜在分子机制以及从生物学根源上对其进行治疗，奠定了基础。

相关研究结果发表在最近的国际著名学术期刊《Human Molecular Genetics》，宾夕法尼亚大学兽医学院动物生物学系的P. Jeremy Wang教授与博士后周建（音译，Jian Zhou）共同指导了这项研究。P. Jeremy Wang教授早年毕业于北京大学医学部，1997年在康奈尔大学获分子生物学和遗传学博士学位，长期从事雄性减数分裂领域的研究，利用减数分裂相关基因的小鼠敲除模型，发现了数个减数分裂的关键调控因子。目前拥有包括NIH等机构提供的多项基金支持，在Nature Genetics，PNAS，J Cell Biol，Mol Cell等权威期刊上发表科研论文30多篇。其他作者包括宾夕法尼亚大学兽医学院的N. Adrian Leu和CHOP的Ethan Goldberg、Lei Zhou和Douglas Coulter。

Wang教授指出：“这项研究表明，在小鼠中删除这个基因区域，使它们做出的响应与缺失相同区域的人一样。因为我们有小鼠模型，所以，我们可以进行仔细分析，设法从遗传学角度查明是哪些基因在起作用。”

为了探究这部分DNA（超过100万个碱基对）缺失所产生的影响，宾夕法尼亚研究小组将DNA特定缺失的小鼠进行杂交，产生了缺少人患者中所缺失的整块DNA的小鼠后代。很快他们发现，所有的雄性小鼠在出生后因呼吸衰竭而死亡。一条X染色体正常、另一条X染色体具有这块缺失遗传物质的雌性小鼠则存活下来，但是有不同程度的症状，包括癫痫、腭裂和其它发育问题。

Wang教授指出：“我们认为，这是由于X染色体失活偏移。在雌性小鼠中，其中一个X染色体的表达被随机地‘沉默’，因此在正常情况下，雄性和雌性小鼠具有来自这个性染色体相同剂量的遗传物质。在这种情况下，如果更多的雌性细胞‘沉默’具有缺失的X染色体，综合症的影响就不会那么严重。”

引起可观察到的出生缺陷的缺失遗传物质范围很大，研究人员为了缩小这个范围，通过转基因制备了一种类型小鼠，它缺乏原始基因缺失的第一个2/3，也制备了缺乏最后1/3的另一种小鼠模型。

出乎意料的是，缺乏X染色体2/3区域（包括17个基因）的小鼠，没有表现出任何的呼吸衰竭、腭裂或癫痫。Wang教授表示：“这些小鼠好好的。这让我们感到非常惊讶，删除X染色体该区域的许多基因，并没有对小鼠造成明显的问题。”

缺失目标区域最后350个碱基对的小鼠并非如此。与缺失整个基因区域的小鼠一样，这些小鼠产生了一系列相同的问题：雄性小鼠出生后死亡，雌性小鼠具有腭裂、出生后死亡的概率更高、发育迟缓和癫痫发作。

排除这个更小区域（在人类没有等价物）中的基因后，研究人员只留下4个基因。所有4个基因都属于相同的基因家族，编码参与细胞信号转导的蛋白质。Wang教授称：“这些蛋白质参与神经递质的神经元回路和活动。这可能就是为什么我们看到，缺乏这些X连锁基因一个拷贝的女性患有癫痫症。”

Wang教授及其同事们计划继续研究这4个基因，以确定哪个基因在缺失时会导致发育问题，如腭裂和癫痫。从这项研究和未来研究所获得的信息，可以告知产前检测，给医生事先警告，来治疗新生儿可能出现的呼吸问题和其它问题。

对缺失这些基因如何会引起癫痫的了解，也将帮助指导这类疾病的治疗。Wang教授说：“仅在美国，癫痫和腭裂每年就影响上千上万的孩子，而呼吸衰竭是早产和低出生体重婴儿的一个特殊问题。发现这些疾病的致病基因，对临床具有一些非常重要的意义。”（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Respiratory failure, cleft palate and epilepsy in the mouse model of human Xq22.1 deletion syndrome
Abstract：Chromosomal segmental deletion is a frequent cause of human diseases. A familial 1.1 Mb deletion of human chromosome Xq22.1 associates with epilepsy, cleft palate and developmental defects in heterozygous female patients. Here, we describe a mouse mutant with a targeted deletion of the syntenic segment of the mouse X chromosome that phenocopies the human syndrome. Male mice with a deletion of a 1.1 Mb Nxf2–Nxf3 X-chromosomal segment exhibit respiratory failure, neonatal lethality and cleft palate. In female mice, heterozygosity for the deletion manifests cleft palate, early postnatal lethality, postnatal growth delay and spontaneous seizures in surviving animals, apparently due to X-chromosome inactivation. Furthermore, loss of a 0.35 Mb subregion containing Armcx5, Gprasp1, Gprasp2 and Bhlhb9 is sufficient to cause the Xq22.1 syndrome phenotype. Our results support that the 1.1 Mb deletion of human Xq22.1 is the genetic cause of the associated syndrome.