《PLOS Genetics》：表观遗传学可解释2型糖尿病

　　

生物通报道：2型糖尿病，原名叫成人发病型糖尿病，多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。大约8%的美国人和全球超过3.66亿人都受2型糖尿病的影响。这种疾病能引起严重的并发症，包括心血管疾病、肾功能衰竭、肢缺损和失明。

在健康人体中，胰腺中的β细胞能够分泌胰岛素，以响应餐后血液中的血糖升高。胰岛素可让葡萄糖进入细胞中，使血液中的葡萄糖水平保持在一个狭窄的范围内。2型糖尿病患者，不能产生足够的胰岛素，或者对其效果具有抵抗力。他们必须全天都密切监控血糖水平，当药物治疗失败后就要注射胰岛素。

有研究指出，2型糖尿病是多基因遗传疾病，也有证据表明2型糖尿病是一种炎性疾病（更多证据表明2型糖尿病是一种炎性疾病）。目前，瑞典隆德大学的研究人员进行的一项研究表明， 2型糖尿病患者的DNA具有表观遗传学变化，而健康人群的DNA则没有这些变化。研究人员还发现，大量基因的表观遗传学改变，可引起胰岛素的分泌减少，从而导致2型糖尿病的发病。

相关研究结果发表在2014年3月6日的《PLOS Genetics》杂志，这项研究的负责人Charlotte Ling表示：“这项研究表明，罹患2型糖尿病的风险不仅是遗传学问题，而且涉及到表观遗传学。”

表观遗传学是一个迅速发展的生物学分支，人体为了适应环境，基因的某些位点（表观遗传学标记位点）结构发生改变导致基因表达水平变化，由诸如环境和生活方式的因素引起，能够影响基因的功能。Charlotte Ling及其同事利用Illumina甲基化芯片检测（Human Methylation 450K BeadChip）（免费索取：Illumina DNA甲基化芯片技术资料>> >> ），对健康人群和2型糖尿病患者的胰岛素生产细胞，进行了全基因组DNA甲基化图谱分析。分析结果表明，在这些2型糖尿病患者中，大约800个基因中具有表观遗传学变化。超过100个基因的表达也已经发生了改变，这些基因中有很多可导致胰岛素的分泌减少。胰岛素分泌减少是2型糖尿病发病的一个内在原因。

为了弄清“究竟是鸡生蛋，还是蛋生鸡”，即 “表观遗传学是疾病的结果”，还是“疾病是表观遗传学变化的结果？”，研究人员还调查了健康人群是否具有年龄、BMI（体重指数）和血糖水平升高引起的表观遗传学变化。

Charlotte Ling指出：“我们观察到，在健康受试者中，年龄或高体重指数已经引起了一些表观遗传学变化，因此我们推断，这些变化可能会导致疾病的发展。”本文第一作者Tasnim Dayeh补充说：“基因是无法改变的，而表观遗传学不同于基因，它们是可逆的。”

可引起表观遗传学的药物，一直被用于治疗癌症和癫痫。Charlotte Ling指出，这项新研究，改变了“表观遗传学与糖尿病有关”的观点。她表示：“这些结果表明，表观遗传学对于2型糖尿病具有重要的意义，可以帮助我们理解为什么人们会患上这种疾病。同时，也为未来的药物开发开辟了新的途径。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Genome-Wide DNA Methylation Analysis of Human Pancreatic Islets from Type 2 Diabetic and Non-Diabetic Donors Identifies Candidate Genes That Influence Insulin Secretion
Abstract: Impaired insulin secretion is a hallmark of type 2 diabetes (T2D). Epigenetics may affect disease susceptibility. To describe the human methylome in pancreatic islets and determine the epigenetic basis of T2D, we analyzed DNA methylation of 479,927 CpG sites and the transcriptome in pancreatic islets from T2D and non-diabetic donors. We provide a detailed map of the global DNA methylation pattern in human islets, β- and α-cells. Genomic regions close to the transcription start site showed low degrees of methylation and regions further away from the transcription start site such as the gene body, 3′UTR and intergenic regions showed a higher degree of methylation. While CpG islands were hypomethylated, the surrounding 2 kb shores showed an intermediate degree of methylation, whereas regions further away (shelves and open sea) were hypermethylated in human islets, β- and α-cells. We identified 1,649 CpG sites and 853 genes, including TCF7L2, FTO and KCNQ1, with differential DNA methylation in T2D islets after correction for multiple testing. The majority of the differentially methylated CpG sites had an intermediate degree of methylation and were underrepresented in CpG islands (~7%) and overrepresented in the open sea (~60%). 102 of the differentially methylated genes, including CDKN1A, PDE7B, SEPT9 and EXOC3L2, were differentially expressed in T2D islets. Methylation of CDKN1A and PDE7B promoters in vitro suppressed their transcriptional activity. Functional analyses demonstrated that identified candidate genes affect pancreatic β- and α-cells as Exoc3l silencing reduced exocytosis and overexpression of Cdkn1a, Pde7b and Sept9 perturbed insulin and glucagon secretion in clonal β- and α-cells, respectively. Together, our data can serve as a reference methylome in human islets. We provide new target genes with altered DNA methylation and expression in human T2D islets that contribute to perturbed insulin and glucagon secretion. These results highlight the importance of epigenetics in the pathogenesis of T2D.