《Cell》揭示细胞重编程障碍

　　

生物通报道  “细胞的命运是一条单行道”曾是生物学的基本原理——一旦一个细胞成为肌肉、皮肤或血液细胞，它就会一直保持原样。在过去的十年里，当一位日本科学家将4个简单因子导入到皮肤细胞中，使其回复至一种胚胎样状态，具有成为机体内几乎所有细胞类型的能力时，这一观点遭到了颠覆。

科学家们争相运用2012年诺贝尔奖得主山中伸弥的这一研究发现，希望能够利用患者自身的细胞来实现革命性医疗。然而，这一过程仍然缓慢且低效。一直以来科学家们难以对这种情况做出遗传学解释。

在1月30日的《细胞》（Cell）杂志上，耶鲁大学医学院的研究人员确定了将细胞逆转至年轻状态的一个主要障碍：细胞周期的速度。

当细胞周期加速到一定的速度时，将细胞命运限制在一条路径上的障碍会减少。在这样一种状态下，细胞很容易被说服改变它们的身份，成为多能细胞。

论文的主要作者、耶鲁大学干细胞中心细胞生物学助理教授郭尚琴（Shangqin Guo，音译）说：“这或许可以做个类比，当温度升高到足够程度时，即使是非常坚硬的钢块也可以进行煅铸，你可以轻易地赋予它新的形状。而一旦细胞以极快地速度进入周期循环，它们似乎不会面临相同的障碍从而变为多能细胞。”

郭尚琴研究小组对造血细胞进行了研究，当在细胞周期中发生细胞分裂经历一些特异的改变时它们会生成新的血细胞。通常情况下造血祖细胞只生成新的血细胞。然而，导入山中伸弥的因子有时（并非总是）会帮助这些造血细胞变成其他的细胞类型。新研究报道发现，当在不到8小时的时间内完成细胞周期时，经受这种处理的造血细胞往往会变成多能细胞。周期循环较为缓慢的细胞则仍然会成为血细胞。

耶鲁大学干细胞中心主任林海帆（Haifan Lin）说：“这一研究发现改变了人们思考改变细胞命运的方式，揭示出了细胞的一个基本‘内部运作’功能，例如细胞周期的长度实际上也可以对转换细胞的命运造成重大的影响。”

除揭示出了难于生成研究和治疗用个体化多能干细胞的重编程瓶颈，该研究还具有其他的意义。郭尚琴指出，许多的疾病都与正确的细胞身份建立以及细胞周期行为等出现异常有关。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nonstochastic Reprogramming from a Privileged Somatic Cell State

Reprogramming somatic cells to induced pluripotency by Yamanaka factors is usually slow and inefficient and is thought to be a stochastic process. We identified a privileged somatic cell state, from which acquisition of pluripotency could occur in a nonstochastic manner. Subsets of murine hematopoietic progenitors are privileged whose progeny cells predominantly adopt the pluripotent fate with activation of endogenous Oct4 locus after four to five divisions in reprogramming conditions. Privileged cells display an ultrafast cell cycle of ∼8 hr. In fibroblasts, a subpopulation cycling at a similar ultrafast speed is observed after 6 days of factor expression and is increased by p53 knockdown. This ultrafast cycling population accounts for >99% of the bulk reprogramming activity in wild-type or p53 knockdown fibroblasts. Our data demonstrate that the stochastic nature of reprogramming can be overcome in a privileged somatic cell state and suggest that cell-cycle acceleration toward a critical threshold is an important bottleneck for reprogramming.