Cell解答癌细胞脑转移之谜

　　

生物通报道  来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项研究，提供了个别癌细胞利用一些生物学机制转移至大脑的新见解。发表在2月27日《细胞》（Cell）杂志上的这项研究发现，到达大脑并成功生长为新肿瘤的这些癌细胞紧贴毛细血管，表达了一些蛋白来攻克大脑对抗转移侵袭的天然防御。

转移是指某些癌细胞脱离它们的原发肿瘤，在不同的组织扎根的过程。转移是癌症最常见的死亡原因。转移性脑肿瘤要比原发性脑癌多10倍。

然而大多数的细胞在扎根于大脑之前死亡，相比于大多数的器官大脑受到更好的保护对抗循环肿瘤细胞定植。为了种植于大脑之中，癌细胞必须脱离它的原发肿瘤，进入到血流中，跨越血脑屏障。直到现在有关转移性脑肿瘤形成机制的研究仍相当缺乏，以往的一些小鼠实验通过随时间成像转移性乳癌细胞，证实了在那些到达大脑的癌细胞中只有不到1/1000的细胞生存下来。

研究的资深作者、纪念斯隆-凯特琳研究所所长Joan Massagué博士说：“过去我们不知道为什么这么多的细胞会死亡。谁杀死了它们？偶见的一些细胞是如何在这样脆弱的状态下生存下来——有时候在大脑中匿藏多年——并最终生成新肿瘤的？是什么使得这些稀少的细胞生存下来，它们匿藏在何处？”

在这项Cell研究中，Massagué博士、同事Manuel Valiente博士以及其他的研究团队成员发现，在乳腺癌和肺癌（这两种肿瘤类型往往扩散至大脑）小鼠模型中，许多进入到大脑的细胞被星形胶质细胞所杀死。这些杀伤细胞是最常见的脑细胞类型，它们分泌了一种叫做Fas配体的蛋白。

当癌细胞接触到这种蛋白时，会触发它们自我毁灭。一些例外的癌细胞通过生成一种叫做Serpin的蛋白逃避星形胶质细胞，Serpin充当了邻近星形胶质细胞发出死亡信号的一种解毒剂。

在对小鼠大脑中的对抗转移细胞进行成像后，研究人员注意到能够生存下来的细胞生长于毛细血管的顶部，每个细胞都紧贴血管“就像熊猫紧抱树干一样，”Massagué说。他们发现，这些肿瘤细胞生成了一种作用像“魔术贴”一样的蛋白质，使得细胞贴附在血管外壁。

Massagué博士说：“这种紧抱是非常必要的。如果肿瘤细胞脱离它的血管，它就会被邻近的星形胶质细胞杀死。通过持续停留，它可以得到营养和保护，并有可能最终启动分裂形成环绕血管的一个癌细胞层。”

在显微镜下，研究人员观察到毛细血管周围的这些癌细胞层生长成了小球，并最终变成肿瘤。“一旦你见过它，你就永远不会忘记这一图像，”Massagué博士说。

或有一天能够采用药物来靶向该研究揭示出来的一些肿瘤细胞存活因子，进而降低人们的转移风险。Massagué博士对肿瘤细胞紧抱血管的能力尤为感兴趣，他怀疑这种行为有可能不仅是大脑中而且是身体其他部位的转移性癌细胞生存的必要条件。

Massagué指出“大多数的癌症患者实际上都冒着肿瘤扩散至多个部位的风险。例如，乳腺癌可以转移至骨、肺、肝以及大脑。我们看到的或许是未来采用医学药物使得肿瘤细胞脱离它们坚守的血管，从而同时阻止许多器官癌转移的一条途径。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Serpins Promote Cancer Cell Survival and Vascular Co-Option in Brain Metastasis

Brain metastasis is an ominous complication of cancer, yet most cancer cells that infiltrate the brain die of unknown causes. Here, we identify plasmin from the reactive brain stroma as a defense against metastatic invasion, and plasminogen activator (PA) inhibitory serpins in cancer cells as a shield against this defense. Plasmin suppresses brain metastasis in two ways: by converting membrane-bound astrocytic FasL into a paracrine death signal for cancer cells, and by inactivating the axon pathfinding molecule L1CAM, which metastatic cells express for spreading along brain capillaries and for metastatic outgrowth. Brain metastatic cells from lung cancer and breast cancer express high levels of anti-PA serpins, including neuroserpin and serpin B2, to prevent plasmin generation and its metastasis-suppressive effects. By protecting cancer cells from death signals and fostering vascular co-option, anti-PA serpins provide a unifying mechanism for the initiation of brain metastasis in lung and breast cancers.