《ACS Nano》解析侵袭性卵巢癌对抗新机制

2014年2月份的《ACS Nano》杂志上发表的一项研究，提出了一种新策略来对抗侵袭性卵巢癌，利用新设计的纳米级药物传递系统——称为GAGs的纳米粒子簇，来靶定特殊的癌细胞。与游离的化疗药物DOX相比，用DOX填充的纳米粒子，表现出卓越的治疗效果。

　　

生物通报道：卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但卵巢上皮癌死亡却占各类妇科肿瘤的首位，对女性生命造成了严重的威胁。根据美国癌症协会资料显示，在72名美国女性中就有1名将被诊断为卵巢癌，1%的女性最终死于这种疾病。

    目前，以色列特拉维夫大学（TAU）细胞研究和免疫学系的Dan Peer教授，提出了一种新策略来对抗侵袭性卵巢癌亚型，这种策略利用新设计的纳米级药物传递系统，来靶定特殊的癌细胞。研究小组设计了一簇称为GAGs（glycosaminoglycan particle nanoclusters，gagomer）的纳米粒子。这些粒子由脂肪构成并涂有一种多糖，能够自我组装成约500纳米直径大小的粒子簇。当用化疗药物阿霉素（doxorubicin，DOX）填充纳米粒子时，这些纳米粒子在人卵巢腺癌细胞系中积聚，显著降低了细胞的活性，从而产生了显著的治疗效果。
   此外，研究人员利用RNA干扰策略表明，包埋DOX的GAGs纳米粒子能够克服肿瘤细胞的抗药性机制。更重要的是，在抗人卵巢腺癌的小鼠移植瘤模型中，包埋DOX的GAGs纳米粒子表现出超越游离DOX的卓越疗效。
    Peer的研究具有两个目的：一是为抗癌药物提供一个特殊的靶标，以提高它们的疗效，二是降低抗癌药物的毒副作用。这项研究成果刊登于2014年2月份的《ACS Nano》杂志（2013年影响因子12.06）。

延伸阅读：“幸存的”卵巢癌：科学家攻击耐药性癌细胞 ；Nature子刊：20%的卵巢癌患者具有遗传倾向 ；《ACS Nano》解析侵袭性卵巢癌对抗新机制 ；多种测序技术研究卵巢癌可塑性

化疗法为什么会失败？
    根据Peer教授介绍，传统的化疗疗程并不能有效地攻击肿瘤细胞。化疗失败的一个主要原因是对抗癌药物的抗性。药物无法被吸收，不能在肿瘤细胞内保留足够长的时间来摧毁肿瘤。在大多数情况下，化疗药物几乎立刻就会受到癌细胞的驱逐，严重破坏了周围的健康器官，而肿瘤细胞则完好无损。
    但是，Peer及其同事们利用这种新疗法，发现在肿瘤中积累的药物增加了25倍，并且在健康器官中的毒性积累急剧下降。他们在实验室小鼠中进行了验证，表明GAGs机制能够影响耐药肿瘤细胞中的一个变化。肿瘤细胞上的受体可识别包裹在GAGs中的糖，使结合的GAGs缓慢地将化疗药物的微小颗粒释放到癌细胞中。随着越来越多的药物在肿瘤细胞内积累，癌细胞开始在24到48小时内死去。
    Peer教授指出：“肿瘤很快就变得具有抵抗力。继第一、第二和第三个疗程的化疗之后，肿瘤开始从细胞内泵出药物，作为其生存的一种机制。大多数患者出现了卵巢肿瘤复发，最终由于耐药性的发展而死亡。我们想建立一种安全的药物传递系统，它不会伤害人体的免疫系统或器官。”
个人角度
    Peer教授之所以选择研究卵巢癌，是因为他的岳母在54岁时死于这种疾病。他说：“她接受了所有疗程的化疗，但只活了一年半的时间。她死于耐药性的恶性肿瘤。我们致力于将实验室和治疗武器结合起来，制备一种毒性更小的药物，对抗侵袭性的耐药性癌细胞。在未来几年内，我们希望将这种观念用于恶性肿瘤的临床试验。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Modulation of Drug Resistance in Ovarian Adenocarcinoma Using Chemotherapy Entrapped in Hyaluronan-Grafted Nanoparticle Clusters
Abstract: Resistance to anticancer drugs is considered a major cause of chemotherapy failure. One of the major mediators of resistance is the multidrug extrusion pump protein, P-glycoprotein (P-gp), an ATP-binding cassette (ABC) transporter with broad substrate specificity. In order to bypass this drug resistance mechanism, we have devised phospholipid-based nanoparticle clusters coated with the glycosaminoglycan hyaluronan, the major ligand of CD44, which is upregulated and undergoes different splice variations in many types of cancer cells. These particles, termed glycosaminoglycan particle nanoclusters or gagomers (GAGs), were self-assembled into 500 nm diameter clusters, with zeta-potential values of −70 mV. Flow cytometry analysis provided evidence that, unlike free doxorubicin (DOX), a model chemotherapy, DOX entrapped in the GAGs (DOX-GAGs) accumulated in P-gp-overexpressing human ovarian adenocarcinoma cell line and dramatically decreased cell viability, while drug-free GAGs and the commercially available drug DOXIL (PEGylated liposomal DOX) did not produce therapeutic benefit. Furthermore, by using RNA interference strategy, we showed that DOX-GAGs were able to overcome the P-gp-mediated resistant mechanism of these cells. Most importantly, DOX-GAGs showed a superior therapeutic effect over free DOX in a resistant human ovarian adenocarcinoma mouse xenograft model. Taken together, these results demonstrated that GAGs might serve as an efficient platform for delivery of therapeutic payloads by bypassing P-gp-mediated multidrug resistance.