PNAS：阿尔茨海默症的新风险基因

　　

生物通报道：科学家们鉴定了一个与阿尔茨海默症有因果关系的新基因，并由此指出细胞运输功能紊乱是这种疾病的一个重要致病因素。这项研究发表在近期的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

人们普遍认为，β淀粉样蛋白的累积是造成阿尔茨海默症大脑损伤的主要原因之一。现在研究人员发现，KLC1（kinesin light chain-1）基因能够影响β淀粉样蛋白的累积。

KLC1编码的蛋白对于细胞内运输至关重要。所有大脑细胞都依赖这样的运输系统，传递细胞发育、通讯和生存所需的分子信号。研究显示，运输系统受损会破坏β淀粉样蛋白的加工，导致蛋白在细胞内异常累积。这些蛋白最终发展成为淀粉样蛋白斑块，形成阿尔茨海默症的一个关键特征。

对于阿尔茨海默症研究者们来说，寻找致病因素一直都充满着挑战，不论是遗传学因素还是环境因素。

“阿尔茨海默症受到多重因素的影响，患者神经系统的微小问题在数十年时间里不断累积，”SFU的生物学副教授Michael Silverman说。他与大阪大学的Dr. Takashi Morihara合作完成了这项研究。

想要一一鉴定这些微小的致病因素并不容易。“与许多人类疾病一样，阿尔茨海默症的发病有其遗传学因素，不过许多环境和生活方式方面的因素也产生了重要的影响，”Silverman说。“从某种意义上说，我们的研究有点像是在大海捞针。”

研究人员利用β淀粉样蛋白产量不同的小鼠系进行了转录组分析，发现KLC1发生突变是阿尔茨海默症的一个致病因素。随后，他们在神经母细胞瘤的细胞中进行了功能分析。研究显示，突变KLC1过表达会增加β淀粉样蛋白的产量，而突变KLC1低表达能减少β淀粉样蛋白的产量。研究人员还指出，在AD患者的大脑中，突变KLC1的表达水平比正常人高得多。

研究人员认为，将特定小鼠系和转录组分析结合起来，可以帮助人们研究其他复杂疾病中的遗传学机制。这项研究中的发现不仅有助于新阿尔茨海默症药物的开发，还为早期疾病检测奠定了基础，有望帮助医疗保健机构区分阿尔茨海默症的易感人群。

“人们可以通过我们新发现的基因和其它阿尔茨海默症突变基因，评估个体的总体患病风险。”Silverman说。“改变生活方式有助于延缓阿尔茨海默症的进程，例如改善饮食、加强锻炼和增强认知刺激等。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as an amyloid-β accumulation modifier

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid-β (Aβ). The genes that govern this process, however, have remained elusive. To this end, we combined distinct mouse strains with transcriptomics to directly identify disease-relevant genes. We show that AD model mice (APP-Tg) with DBA/2 genetic backgrounds have significantly lower levels of Aβ accumulation compared with SJL and C57BL/6 mice. We then applied brain transcriptomics to reveal the genes in DBA/2 that suppress Aβ accumulation. To avoid detecting secondarily affected genes by Aβ, we used non-Tg mice in the absence of Aβ pathology and selected candidate genes differently expressed in DBA/2 mice. Additional transcriptome analysis of APP-Tg mice with mixed genetic backgrounds revealed kinesin light chain-1 (Klc1) as an Aβ modifier, indicating a role for intracellular trafficking in Aβ accumulation. Aβ levels correlated with the expression levels of Klc1 splice variant E and the genotype of Klc1 in these APP-Tg mice. In humans, the expression levels of KLC1 variant E in brain and lymphocyte were significantly higher in AD patients compared with unaffected individuals. Finally, functional analysis using neuroblastoma cells showed that overexpression or knockdown of KLC1 variant E increases or decreases the production of Aβ, respectively. The identification of KLC1 variant E suggests that the dysfunction of intracellular trafficking is a causative factor of Aβ pathology. This unique combination of distinct mouse strains and model mice with transcriptomics is expected to be useful for the study of genetic mechanisms of other complex diseases.