PNAS：蛋白错误定位导致溶酶体缺陷

　　

生物通报道：为了保持健康，机体中的细胞必须正确经营自己的废料回收中心——溶酶体。人们发现，溶酶体出现问题与多种疾病有关。

华盛顿大学医学院的科学家们发现，磷酸转移酶的错误定位会导致一种溶酶体贮积病（粘脂贮积症III型），文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。这种罕见的疾病会引起骨骼和心脏异常，缩短患者的生命。绝大多数遗传疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊乱，而粘脂贮积症III型与此不同，其病因是正常蛋白的错误定位。

“人们一直对细胞将蛋白发送到正确位置的机制很感兴趣，也进行了大量的研究，”文章的资深作者Stuart A. Kornfeld教授说。“我们发现，磷酸转移酶的错误运输会引起严重的遗传疾病。这种蛋白功能正常，只是到错了地方。”

高尔基体是细胞的蛋白包装中心。正常情况下，磷酸转移酶应该在高尔基体中，给去往溶酶体的蛋白添加标签。细胞中有六十种这样的溶酶体蛋白，它们只有在正确标记后，才能到达溶酶体。

“在正常情况下，这种磷酸转移酶沿着高尔基体移动，然后在其末端折回，” Kornfeld说。“我们的研究显示，突变的磷酸转移酶无法回头。有趣的是，这些逃出高尔基体的磷酸转移酶最后到达了溶酶体，并在那里被降解。”

由于磷酸转移酶逐渐逃逸出高尔基体，结果只有少部分溶酶体蛋白贴上了正确的标签，这些蛋白大约占正常量的20%。

“在许多溶酶体贮积病中（例如Tay-Sachs症和Gaucher’s症），溶酶体只缺乏六十种酶中的一个，”Kornfeld说。“而我们发现的磷酸转移酶错误定位，影响了全部六十种酶。”

在磷酸转移酶被溶酶体降解的同时，缺乏正确标记的溶酶体蛋白进入了血液循环。结果是在患有这种疾病的儿童中，血液的溶酶体蛋白水平比正常高10到20倍。不过由于还有少部分蛋白到达了溶酶体，粘脂贮积症III型并没有达到最严重的程度。

“一般III型患者能够活到成年，”Kornfeld说。“不过他们都有关节或心脏问题，而且行走困难。II型是最严重的，因为磷酸转移酶完全丧失了活性。60种溶酶体酶完全没有被标记，导致这些患者的溶酶体基本是空的。II型患儿往往在十岁前就会夭折。”

目前，Kornfeld及其同事正在这项研究的基础上，分析磷酸转移酶逃出高尔基体的具体原因。“我们认为，细胞中肯定存在某种蛋白，可以在高尔基体末端识别和收回磷酸转移酶，” Kornfeld说。“现在我们正在试图理解这一机制。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Mislocalization of phosphotransferase as a cause of mucolipidosis III αβ

The lysosomal storage disorder mucolipidosis III αβ is caused by mutations in the αβ subunits of UDP-GlcNAc:lysosomal enzyme N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase (phosphotransferase). This Golgi-localized enzyme mediates the first step in the synthesis of the mannose 6-phosphate recognition marker on lysosomal acid hydrolases, and loss of function results in impaired lysosomal targeting of these acid hydrolases and decreased lysosomal degradation. Here we show that two patient missense mutations, Lys4Gln and Ser15Tyr, in the N-terminal cytoplasmic tail of the α subunit of phosphotransferase impair retention of the catalytically active enzyme in the Golgi complex. This results in mistargeting of the mutant phosphotransferases to lysosomes, where they are degraded, or to the cell surface and release into the medium. The finding that mislocalization of active phosphotransferase is the basis for mucolipidosis III αβ in a subset of patients shows the importance of single residues in the cytoplasmic tail of a Golgi-resident protein for localization to this compartment.