JBC详解低氧下的细胞行为

　　

生物通报道：细胞是如何在恶劣的条件下存活，是科学家们十分关注的一个研究课题。日前，利物浦大学的研究者们深入分析了细胞在低氧环境下的行为，文章发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。这项研究将有望帮助人们对癌症等严重疾病进行更好的治疗。

低氧条件是指机体内的氧供应不足，这种条件会使细胞面临死亡的威胁，这样的情况常发生在局部缺血（ischemia）的患者体内。组织中的血液供给不足会引起局部缺血，导致患者出现坏疽或者瘫痪。

在这项新研究的基础上，人们有望通过控制帮助细胞存活的信号，防止局部缺血对组织造成损伤。此外，由于研究中的低氧水平与肿瘤内的环境相似，这一成果也有望帮助人们彻底摧毁癌细胞。

活细胞中存在着一个复杂的响应机制，能帮助它们在氧含量较低的条件下存活下来。这一机制主要受到一个转录复合物——低氧诱导因子HIF的控制。之后科学家们又发现，癌细胞也能利用HIF来适应肿瘤环境，高HIF-alpha水平在实体瘤中非常常见。

研究人员在只含有1%氧气的环境中进行了20小时的细胞培养，并通过活细胞成像技术实时观察了细胞中发生的应答。随后，他们对指导细胞应答行为的蛋白进行了建模和分析。

处于低氧条件下的细胞会努力适应新环境，逐渐发展出对低氧条件的抗性。结果是一部分细胞死去，而另一些细胞得以生存。在此之前，人们并不清楚这其中的具体机制。现在，研究人员通过监控细胞内的蛋白水平，向人们展示了这些蛋白对基因活性的影响，阐明了有助于细胞存活的最佳条件。

领导这项研究的细胞生物学家Dr Violaine See说：“这些发现将大大增进我们对肿瘤的理解。由于细胞生长速度超过了血液供给，肿瘤细胞长期处于低氧状态。”

研究人员指出，包括缺氧诱导因子HIF在内的细胞内部信号，控制着细胞对低氧环境的适应性应答。他们在低氧条件下，通过活细胞成像观察了HIF的暂时性表达（三小时）。研究显示，HIF的这种表达形式有重要的作用，可以避免p53依赖性促凋亡基因的转录，并由此阻止细胞走向死亡。

文章总结道，受到严格调控的HIF表达动态，会对控制细胞生死的关键信号通路产生重要影响。人们可以在此基础上，通过靶标HIF治疗与低氧有关的疾病，例如肿瘤和局部缺血等。

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生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Tight control of Hypoxia Inducible Factor (HIF)-alpha transient dynamics is essential for cell survival in hypoxia

Intracellular signaling involving hypoxia-inducible factor (HIF) controls the adaptive responses to hypoxia. There is a growing body of evidence demonstrating that intracellular signals encode temporal information. Thus, the dynamics of protein levels, as well as protein quantity and/or localization, impacts on cell fate. We hypothesized that such temporal encoding has a role in HIF signaling and cell fate decisions triggered by hypoxic conditions. Using live cell imaging in a controlled oxygen environment, we observed transient 3 hour pulses of HIF-1α and -2α expression under continuous hypoxia. We postulated that the well described Prolyl Hydroxylase (PHD) oxygen sensors and HIF negative feedback regulators could be the origin of the pulsatile HIF dynamics. We used iterative mathematical modeling and experimental analysis to scrutinize which parameter of the PHD feedback could control HIF timing and we probed for the functional redundancy between the three main PHD proteins. We identified PHD2 as the main PHD responsible for HIF peak duration. We then demonstrated that this has important consequences, since the transient nature of the HIF pulse prevents cell death by avoiding the transcription of p53-dependent pro-apoptotic genes. We have further shown the importance of considering HIF dynamics for coupling mathematical models by using a described HIF-p53 mathematical model. Our results indicate that the tight control of HIF transient dynamics has important functional consequences on the cross talk with key signaling pathways controlling cell survival, which is likely to impact on HIF targeting strategies for hypoxia associated diseases such as tumor progression and ischemia.