诺奖得主Cell stem cell发表干细胞新观点

　　

生物通报道  在对抗感染的战场上，免疫细胞是机体的一道进攻和防御线——一些细胞发起进攻，而另一些细胞阻止侵入的病原体。很早以前人们就已经知道，定位在骨髓的造血干细胞生成了所有的免疫细胞。但大多数科学家们都认为，造血干细胞是以一种延迟的方式，只在免疫细胞耗尽之后对第一线的免疫细胞予以补充来参与抗感染战斗。

现在，采用一种新型微流体技术，来自加州理工学院（Caltech）的研究人员证实，这些干细胞有可能更积极地参与其中，直接感应危险信号，快速生成新免疫细胞加入战斗。这项研究发表在《细胞》（Cell stem cell）杂志上。

领导该研究的是世界著名的生物科学家、加州理工学院生物学教授David Baltimore。Baltimore在1957年因其对肿瘤病毒与细胞遗传物质的相互作用的研究贡献，获得了诺贝尔生理学与医学奖。Baltimore教授曾历任两所世界著名大学的校长，在关注艾滋病、美国的“对癌战争”、基因工程可能造成的危害、干细胞研究等方面走在最前沿。

Baltimore说：“大多数人认为，骨髓具有生成免疫细胞的功能，但响应感染则是局部发生于感染部位的事情。我们证实这些骨髓细胞自身对于感染相关分子非常敏感，能够迅速做出反应。因此骨髓实际上被设置了响应感染。”

在这项研究中，研究人员证实造血干细胞拥有检测入侵以及启动炎症反应所需的所有组件。正如以往其他人所发现的，这些细胞的表面有一种叫做Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)的受体类型。随后研究人员确定了一条完整的内部反应信号通路，证实其能够将感染相关分子或危险信号导致的TLR受体激活，转换为生成细胞因子——可启动免疫细胞生成的信号分子。有趣的是，他们第一次证实了转录因子NF-κB，这一抗感染免疫反应的中心组织者，是这条反应信号通路的组成部分。

为了检测造血干细胞被危险信号激活后发生的事件，Baltimore实验室与加州理工学院化学教授James Heath实验室的化学家们展开了协作。他们设计出了一种微流体芯片来进行单细胞分析。在微流体芯片每孔的底部，他们按条纹状附着上DNA分子，并引入具有互补DNA的抗体流。随后他们加入干细胞和感染相关分子，孵育整个样品。在抗体基于它们结合某些细胞因子的能力而经受选择后，它们会特异性地捕获细胞激活后所释放的细胞因子。当研究人员将第二抗体和一种染料加入其中时，细胞因子会发光。

Baltimore 说：“它们均发出相同颜色的光，但由于你以一种有序的方式附着上了DNA你可以区分出哪个是哪个。因此你获得的影像和定位会告诉你分泌了哪些分子。”通过这种方式，他们检测出了细胞因子IL-6最频繁分泌——测试细胞中分泌IL-6的达到了21.9%。

Heath说：“这里面临的实验挑战是显著的：我们需要分离出实际上相当稀少的细胞，随后检测每个细胞生成的十几种分泌蛋白的水平。最终的结果有点像戴上了一副新眼镜，我们能够观察到这些干细胞的功能特性，其完全出乎意料之外。”

研究小组发现，造血干细胞非常迅速地生成了惊人数量和各种各样的细胞因子。事实上，相比于以往所知道的生成细胞因子的免疫系统细胞，干细胞能够更有力地生成它们。一旦细胞因子被释放出来，它们似乎能够与自身细胞或邻近其他造血干细胞上的细胞因子受体结合。这刺激了结合细胞分化为感染部位所需的免疫细胞。

Baltimore说：“这确实改变了关于骨髓细胞有潜力参与炎症反应的观点。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Conversion of Danger Signals into Cytokine Signals by Hematopoietic Stem and Progenitor Cells for Regulation of Stress-Induced Hematopoiesis

During an infection, the body increases the output of mature immune cells in order to fight off the pathogen. Despite convincing evidence that hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) can sense pathogens directly, how this contributes to hematopoietic cell output remains unknown. Here, we have combined mouse models with a single-cell proteomics platform to show that, in response to Toll-like receptor stimulation, short-term HSCs and multipotent progenitor cells produce copious amounts of diverse cytokines through nuclear factor B (NF-B) signaling. Interestingly, the cytokine production ability of HSPCs trumps mature immune cells in both magnitude and breadth. Among cytokines produced by HSPCs, IL-6 is a particularly important regulator of myeloid differentiation and HSPC proliferation in a paracrine manner and in mediating rapid myeloid cell recovery during neutropenia. This study has uncovered an important property of HSPCs that enables them to convert danger signals into versatile cytokine signals for the regulation of stress hematopoiesis.