Nature：攻击扩散癌细胞的新策略

　　

生物通报道 一个国际研究小组发现了一种方法可唤醒免疫系统杀死扩散癌细胞的能力。研究人员证实通过靶向TAM受体的生物化学活性可以显著减少癌细胞扩散。这一重要的研究成果发表在2月19日的《自然》（Nature）杂志上（免费索取默克密理博最新生物标志物手册）。

    癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，而癌症转移扩散则是导致癌症病人死亡和预后复发的最主要原因，其中90%以上的癌症患者是死于癌转移，是当前癌症治疗面临的重要挑战。通过阻断免疫系统的抑制信号通路来重新激活人体免疫系统，让免疫保护机制去消灭癌细胞。这种肿瘤免疫疗法被视作为是一种有前景的癌症治疗手段。

新研究发现是研究人员通过研究自然杀伤（NK）细胞而获得。NK细胞是机体重要的天然效应细胞，在抵抗肿瘤和病毒感染过程中起关键作用。不需要预先刺激，在T细胞免疫启动之前，NK细胞与巨噬细胞（M_φ）一起构成细胞免疫系统的第一道防线。正常情况下NK细胞和CTL的免疫监视功能相互补充，相互协调，共同抑制肿瘤细胞的发生发展。由于NK细胞在病变早期即能迅速发挥杀瘤效应，因此在肿瘤免疫监视中发挥着举足轻重的作用。

论文的共同作者、澳大利亚西澳大学病理学院及医学实验室研究教授Wally Langdon说，他们发现缺失健康版本Cbl-b蛋白的小鼠，其体内的NK细胞拥有更强的能力阻止癌细胞扩散。
 
“随后我们发现Cbl-b蛋白调控了TAM受体的活性，因此在Cbl-b突变小鼠中看到的抗癌效应有可能是通过影响TAM受体所介导，”Langdon教授说。

Tyro RTKs亚家族属于受体酪氨酸（PTKs）家族，包括Tyro3、Axl和Mer三个成员，被简称为TAM受体。研究表明TAM受体可以抑制细胞凋亡、细胞存活、增殖，以及迁移、粘附、吞噬等功能。此外，有研究发现TAM受体在巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞中表达，参与调控了三种细胞的分化，影响了细胞免疫功能。最近的研究报道TAM受体还参与了TLR受体信号通路的负调控，防止过强的免疫反应给机体带来自身免疫性疾病等不利影响。

为了验证Langdon的猜测，研究小组开发了一种新药：可阻断这些受体的高度选择性TAM抑制剂。研究人员证实采用TAM抑制剂治疗小鼠可显著减少黑色素瘤和乳腺癌细胞扩散。
 
“这些研究结果揭示了，诸如TAM抑制剂一类的药物可以唤醒免疫系统杀死扩散癌细胞的能力，由此提供了增强癌症治疗的另一种方法，”Langdon说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The E3 ligase Cbl-b and TAM receptors regulate cancer metastasis via natural killer cells

Tumour metastasis is the primary cause of mortality in cancer patients and remains the key challenge for cancer therapy1. New therapeutic approaches to block inhibitory pathways of the immune system have renewed hopes for the utility of such therapies2. Here we show that genetic deletion of the E3 ubiquitin ligase Cbl-b (casitas B-lineage lymphoma-b) or targeted inactivation of its E3 ligase activity licenses natural killer (NK) cells to spontaneously reject metastatic tumours. The TAM tyrosine kinase receptors Tyro3, Axl and Mer (also known as Mertk) were identified as ubiquitylation substrates for Cbl-b……