PNAS：阻断渐冻症的传播路径

　　

生物通报道：肌萎缩侧索硬化ALS也称为渐冻症，是一种致命的神经退行性肌病。日前，英属哥伦比亚大学和温哥华海岸卫生研究所的科学家们揭示了这种疾病在细胞之间的传播机制，并且向人们展示ALS的传播可以被阻断。

ALS会对大脑和脊髓中的神经细胞产生影响。在这种疾病中，运动神经元出现进程性的退化和死亡，结果导致大脑无法启动和控制肌肉运动，ALS患者在疾病晚期会完全瘫痪。现在，世界上每年新增约140,000例ALS。

“这项研究提供的重要线索，可以帮助人们理解ALS在神经系统中的传播，”领导这项研究的Dr. Neil Cashman说。“在这一机制的基础上，我们可以采用最佳方式来阻断ALS的进程性神经损伤。”

ALS主要是散发性的，不过也有5-10%的病例与遗传性的基因突变有关，这其中就包括Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的突变。此前，Cashman实验室曾发现，疾病相关的突变SOD1能诱导野生型SOD1出现形态改变，在细胞内发生分子水平的错误折叠。随后，这些受到影响的野生型蛋白会发生累积。

这种方式与朊蛋白病中的过程类似，朊蛋白病发生在人类和动物大脑中，是一种罕见的致命退行性疾病。朊蛋白病与阿尔茨海默症、帕金森症一样，属于一类被称为蛋白病（proteinopathies）的大脑疾病。最常见的人类朊蛋白病是克-雅氏病CJD（Creutzfeldt-Jakob disease）。动物朊蛋白病包括牛海绵状脑病BSE（疯牛病）、羊痒病（Scrapie）、和鹿慢性消耗病CWD。

研究人员基于之前的发现进行了深入研究。他们发现，发生错误折叠的野生型SOD1可以在神经系统不同区域之间传输，而这可能就是ALS进程性传播的分子基础。这项研究于二月十八日发表在美国科学院院刊PNAS杂志上。

研究显示，错误折叠的SOD1主要通过两种途径在细胞间传播：一是通过巨胞饮（macropinocytosis）摄取临死细胞释放的蛋白聚集体，二是通过活细胞分泌的胞外体。

研究人员还发现，RNA干扰可以阻断错误折叠蛋白的传播，特定的抗体也能起到同样的作用。这些抗体能够特异性结合SOD1发生错误折叠时暴露的区域，并由此发挥作用。研究人员指出，如果非突变SOD1的错误折叠确实是ALS的病因，那么这些抗体就应该能够中止ALS的发展进程。

文章总结道，野生型SOD1蛋白发生错误折叠并且在细胞间传输，很可能是ALS发病的分子机制。这一发现为人们提供了治疗ALS的新生物学靶标，给ALS患者带来了新的希望。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Intercellular propagated misfolding of wild-type Cu/Zn superoxide dismutase occurs via exosome-dependent and -independent mechanisms

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is predominantly sporadic, but associated with heritable genetic mutations in 5–10% of cases, including those in Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1). We previously showed that misfolding of SOD1 can be transmitted to endogenous human wild-type SOD1 (HuWtSOD1) in an intracellular compartment. Using NSC-34 motor neuron-like cells, we now demonstrate that misfolded mutant and HuWtSOD1 can traverse between cells via two nonexclusive mechanisms: protein aggregates released from dying cells and taken up by macropinocytosis, and exosomes secreted from living cells. Furthermore, once HuWtSOD1 propagation has been established, misfolding of HuWtSOD1 can be efficiently and repeatedly propagated between HEK293 cell cultures via conditioned media over multiple passages, and to cultured mouse primary spinal cord cells transgenically expressing HuWtSOD1, but not to cells derived from nontransgenic littermates. Conditioned media transmission of HuWtSOD1 misfolding in HEK293 cells is blocked by HuWtSOD1 siRNA knockdown, consistent with human SOD1 being a substrate for conversion, and attenuated by ultracentrifugation or incubation with SOD1 misfolding-specific antibodies, indicating a relatively massive transmission particle which possesses antibody-accessible SOD1. Finally, misfolded and protease-sensitive HuWtSOD1 comprises up to 4% of total SOD1 in spinal cords of patients with sporadic ALS (SALS). Propagation of HuWtSOD1 misfolding, and its subsequent cell-to-cell transmission, is thus a candidate process for the molecular pathogenesis of SALS, which may provide novel treatment and biomarker targets for this devastating disease.