Blood：治疗白血病的新途径

蒙特利尔大学免疫和癌症研究所IRIC的科学家们发现，靶标一个推动肿瘤发展的基因可以成为治疗白血病的新途径。研究人员通过急性髓细胞白血病AML小鼠模型向人们展示，缺乏BRG的白血病细胞会出现细胞周期停滞和凋亡。他们的研究成果发表在本周的Blood杂志上。

　　

生物通报道：白血病是一种造血系统的恶性肿瘤，俗称“血癌”，是最常见的恶性肿瘤之一。其特点是白血病细胞在骨髓或其他造血组织中发生肿瘤性的增生，这些细胞可侵袭体内各器官和组织，使多种脏器功能受损，并出现相应的症状和体征。白血病的常见临床表现有贫血、发热、感染、出血、以及肝脾淋巴结不同程度肿大等。

蒙特利尔大学免疫和癌症研究所IRIC的科学家们发现，靶标一个推动肿瘤发展的基因可以成为治疗白血病的新途径。白血病干细胞是这种疾病发展、抵抗治疗和复发的根源，而研究显示Brg1基因是白血病干细胞的关键调控子。IRIC的Julie Lessard和同事花费四年时间，与斯坦福大学的研究者们合作对这一基因进行了研究。

按白血病细胞的分化程度，白血病可分为急性及慢性两大类。研究人员通过急性髓细胞白血病AML小鼠模型向人们展示，缺乏BRG的白血病细胞会出现细胞周期停滞和凋亡。他们的研究成果发表在本周的Blood杂志上。

“当我们去除Brg1基因时，白血病干细胞无法分裂、存活或形成新的肿瘤。换句话说，癌症被永久性的关闭了，”Lessard说。

人们一直难以靶标癌症干细胞，这是因为这些细胞所需的许多功能性基因，对于正常的干细胞也同样重要。靶标这些基因的药物，也会对健康干细胞造成伤害。“我们意外地发现，对于血液干细胞的正常功能来说，Brg1基因并不是不可或缺的。可见，这一基因有望成为白血病治疗的理想目标，”文章的共同作者之一，IRIC的Pierre Thibault说。

这项研究在实验室动物和人类白血病细胞中取得了惊人的成功，但它离实际的临床应用还有一定的距离。“我们下一步将会开发针对这一基因的小分子抑制剂，希望能够在白血病中成功阻断Brg1的功能。”文章的另一位共同作者，IRIC的Guy Sauvageau说。

目前，研究团队正在进行实验寻找能够使Brg1基因失活的药物，并尝试通过这样的药物阻止白血病干细胞发展成为恶性细胞。

与肿瘤相比，癌症干细胞对放疗和化疗的抗性更强，这些细胞可以自我更新，寿命较长，而且可以长期处于静息状态。癌症干细胞往往被看作是癌症复发的原因。正因如此，抑制残留白血病干细胞的分裂，是对肿瘤生长形成永久性打击的关键，有助于长时间缓解患者的症状。“我们这项研究显示，Brg1基因控制着白血病干细胞的自我更新能力、繁殖能力和生存能力。因此，靶标白血病干细胞的Brg1基因，有望帮助人们阻止疾病的复发，” Lessard总结道。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Essential role of BRG, the ATPase subunit of BAF chromatin remodeling complexes, in leukemia maintenance

In mammals, combinatorial assembly of alternative families of subunits confers functional specificity to ATP-dependent SWI/SNF-like BAF chromatin remodeling complexes by creating distinct polymorphic surfaces for interaction with regulatory elements and DNA-binding factors. Although redundant in terms of biochemical activity, the core ATPase subunits, BRG/SMARCA4 and BRM/SMARCA2, are functionally distinct and may contribute to complex specificity. Here we show using quantitative proteomics that BAF complexes expressed in leukemia are specifically assembled around the BRG ATPase. Moreover, using a mouse model of acute myeloid leukemia (AML), we demonstrate that BRG is essential for leukemia maintenance, as leukemic cells lacking BRG rapidly undergo cell-cycle arrest and apoptosis. Most importantly, we show that BRG is dispensable for the maintenance of immunophenotypic long-term repopulating hemopoietic stem cells (HSCs), suggesting that adroit targeting of BRG in leukemia may have potent and specific therapeutic effects.